基于药代动力学/药效学优化耐药结核病患者的利奈唑胺给药剂量

Linezolid Pharmacokinetics/Pharmacodynamics-Based Optimal Dosing for Multidrug-Resistant Tuberculosis 

Zhou W，Nie W，Wang Q，Shi W，Yang Y，Li Q，Zhu H，Liu Z，Ding Y，Lu Y，Chu N.

Int J Antimicrob Agents，2022，59(6)：106589.

doi: 10.1016/j.ijantimicag.2022.106589.

PMID: 35405268.

近日，International Journal of Antimicrobial Agents杂志发表了一项关于优化耐药结核病患者利奈唑胺给药剂量的研究（Zhou W, Nie W, Wang Q, et al. Linezolid Pharmacokinetics/Pharmacodynamics-Based Optimal Dosing for Multidrug-Resistant Tuberculosis. Int J Antimicrob Agents,  2022: 106589. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2022.106589.）。

研究主要通过建立利奈唑胺在耐药结核病患者中的群体药代动力学模型，结合药效学指标模拟不同给药方案的达标率，以探索其最佳的给药方案。研究发现，单次给药比相同日剂量下多次给药更加安全，体重<50 kg和≥50 kg患者的最佳给药方案分别为450 mg/d和600 mg/d。首都医科大学附属北京胸科医院的周文强和聂文娟为本文的第一作者，陆宇教授和初乃惠教授为文章的通讯作者。

研究背景

结核病是严重威胁人类健康的慢性传染性疾病，每年造成全球数百万人死亡。与药物敏感结核病的治疗成功率86%相比，耐药结核病仅为59%。利奈唑胺由于其卓越的抗结核活性、良好的组织渗透性和口服生物利用度，被世界卫生组织（WHO）推荐为治疗耐药结核病的首选药物之一。耐药结核病的治疗疗程通常为18~20个月，不良反应限制了利奈唑胺的长期使用，常见的不良反应有周围神经病变(64%)和骨髓抑制(22%)。目前利奈唑胺治疗结核病常用剂量是600 mg，若发生不良反应，通常会减量至300 mg。

因此，迫切需要优化利奈唑胺给药方案，以达到药物疗效和安全性之间的平衡。基于群体药代动力学和药效学方法优化药物的给药方案是常用的方法，尽管目前尚无推荐疗效和安全性临床靶标，但体内外多项研究证实fAUC/MIC>119是利奈唑胺治疗结核病疗效确切的靶标，同时多项临床研究证实谷浓度（Cmin）是利奈唑胺不良反应发生的显著影响因素，其中Cmin>2 mg/L的所有患者均发生了不良事件。因此，本研究采用有限采样策略，分别以fAUC/MIC>119和Cmin≤2 mg/L作为疗效和安全性靶标进行蒙特卡洛模拟，探索利奈唑胺在不同耐药结核病人群的最佳给药方案。

研究方法

1. 1. 研究设计、样本采集与处理：这是一项在北京胸科医院进行的单中心、开放标签的前瞻性研究。选择规律服用利奈唑胺一周以上的耐药结核病患者，排除妊娠或同时服用利福平等其他可能影响利奈唑胺代谢药物的患者。每例患者采集服药前、服药后2小时及服药后6小时的静脉血浆样品，预处理提取血浆后冻存在-80℃冰箱。

2. 2. 测定血浆药物浓度：采用高效液相色谱联合质谱的方法检测血浆药物浓度，标准曲线的线性范围为0.2~30 mg/L。低于检测定量下限的样本浓度作为缺失值处理。

3. 3. 模型开发与验证：用非线性混合效应的方法在NONMEM软件上进行群体药代动力学模型的建立。考察不同协变量对PK参数的影响，最后对模型进行验证。

4. 4. 蒙特卡洛模拟和剂量优化：基于最终群体药代动力学模型，分别以fAUC/MIC>119和Cmin≤2 mg/L作为疗效和安全性的靶标进行不同给药方案的考察，然后根据文献中MDR/XDR-TB临床分离株对利奈唑胺的MIC值的分布频率计算不同体重、不同给药方案的累积反应分数（CFR），以CFR≥90%且安全性达标率最高的方案为最佳给药方案。

研究结果

1. 研究人群：共纳入126例耐药结核病患者，年龄和体重的中位数（范围）分别是33(17~66)岁、63(40~148) kg，男性比例为66%，表1显示了所有患者的临床和人口学信息。见表1。 2. 协变量筛选和模型建立：在最初计划的378份样本中，有23份数据按缺失值处理，包括1份谷浓度、3份给药后2小时浓度、17份给药后6小时浓度和2份低于定量下限，最后纳入分析的有355份样本数据，浓度范围为0.2~21.85 mg/L。协变量筛选表明体重（WT）、在正常范围内的尿素氮（BUN）显著影响表观分布容积（V/F），肌酐清除率（Ccr）和血红蛋白（HGB）显著影响表观清除率（CL/F），具体群体药代动力学参数见表2。 3. 模型验证和评价：用拟合优度图和视觉预测检验（如图1）对模型进行验证，表明模型的可靠性和预测性能良好。最终模型显示，Ccr和HGB值每增加10个单位，CL/F分别增加3%和4.6%。体重每增加10 kg，V/F增加14.2%；BUN每增加1 mmol/L，V/F增加4.6%。

圆圈代表利奈唑胺实测值，红色线条分别代表5%、50%和95%的实测值，阴影部分分别表示5%、50%和95%模拟值的90%置信区间

图1  视觉预测检查

4. 模型模拟和剂量优化：对不同体重患者在0.125~4 mg/L的MIC值范围内进行不同给药方案达标率的模拟，结果如图2所示。最终结果表明，当MIC值分别为0.125 mg/L、0.25 mg/L和0.5 mg/L时，每日总剂量(TDD)分别≥300 mg、≥450 mg和≥900 mg，可确保所有受试者超过90%的达标率（PTA）；当MIC值接近1 mg/L时，仅体重≤70 kg的受试者接受每日总剂量为1200 mg才能达到目标PTA值。

通过检索文献，我们得到1431株MDR/XDR-TB临床分离株对利奈唑胺的MIC值分布，如表3所示。疗效和安全性的模拟结果如图3所示，结果表明体质量<50 kg和≥50 kg患者分别需要每日总剂量450 mg和600 mg，以达到目标CFR值（图3A）。当每日总剂量相同时，单次给药比分次给药时（600 mg QDvs. 300 mg BID、900 mg QDvs. 450 mg BID和1200 mg QDvs. 600 mg BID），达到Cmin≤2 mg/L的概率要高得多（分别为73.7% vs. 31.5%、54.9%vs. 13.5%和41.9%vs. 6.9%）（图3B）。

研究结论

综上所述，本研究建立了利奈唑胺在耐药结核病患者中的群体药代动力学模型，发现体重和BUN与V/F显著相关，Ccr和HGB与CL/F显著相关。根据患者体重采用Monte Carlo模拟不同给药方案的有效性和安全性概率。推荐体重<50 kg和≥50 kg患者的最佳给药方案分别为450 mg/d和600 mg/d，且单次给药比相同日总剂量的分次给药更加安全。

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编辑：王   然

审校：郭   萌

发布日期：2022-06-14

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