石毓君 | 类器官研究进展及展望

类器官研究进展及展望

周永杰, 石毓君. 类器官研究进展及展望. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(6): 716-718. doi:10.7507/1007-9424.202205011

石毓君

博士，研究员。目前学术任职：中华医学会病理学分会委员；中华医学会器官移植学分会移植病理学组委员；中国医师协会器官移植医师分会组织和细胞移植专业委员会（学组）委员；海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专委会委员；四川省医学会器官移植专委会委员；四川省医学会病理学专委会委员；四川省肿瘤学会肝癌专委会常委。目前取得的主要成果：主持 6 项国家自然科学基金和多项省部级重大课题研究。近年来在 Hepatology、J Hepatol、Cancer Res、Liver Int等肝病学杂志发表相关论文 40 余篇（影响因子>20 分 1 篇、10～20 分 5 篇、5～10 分超过 10 篇）；获发明专利多项。

摘要

作为近年来生物医学领域最具突破性的前沿技术之一，类器官培养技术可利用成体组织或多功能干细胞在体外三维培养形成微型器官，使其在组织结构、细胞类型、功能等方面展现出与来源组织高度的一致性。目前，类器官技术已广泛用于疾病模型构建、抗癌药物筛选、基因及细胞治疗等方面，为生物医学基础研究、药物研发以及临床精准医疗提供了理想模型，并在再生医学中展现出重要的潜在价值。

类器官，顾名思义类似于组织器官，指的是由干细胞经体外 3D培养产生的“类似”器官样、具有自我更新和组装能力以及结构和功能与来源组织或器官高度相似的微型器官。自 2009年肠道类器官成功“问世”以来，类器官培养技术取得了长足的进步，且逐步发展为生物医学领域最具突破性的前沿技术之一。

2017年，类器官技术被 Nature Methods杂志评选为“年度方法”；Science杂志将类器官技术评选为 2018年度重大突破；2021年类器官被列入中国“十四五”重点研发计划专项，其重要性得到进一步体现。类器官可来源于成体组织干细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞。

这些干细胞具有高度组织记忆和自我组装能力，在体外 3D培养环境中形成的类器官可高度还原体内器官的细胞构成和功能，并且在长期扩增的同时保持遗传和表型稳定[1]。这些特征很大程度上解决了传统的原代细胞平面培养不能长期稳定扩增，缺乏细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用和通讯等缺点，而这些细胞间以及细胞和环境之间的信息交流和相互作用恰恰是建立、维持和调节细胞表型和功能的关键。此外，类器官在疾病模型构建方面的运用改善了常规动物模型构建费时费力以及种属间生理和基因组的差异可能影响临床结果评估的现状。

早在 2007年，荷兰科学家 Hans Clevers团队通过谱系示踪（lineage tracing）实验发现小肠和结肠中 Lgr5+干细胞，以此细胞为种子于 2009年培养出微型肠道类器官，能够很好地模拟体内小肠的形态结构和功能[2]。

受此启发，研究者们根据不同细胞或组织来源的类器官进行不断优化和改进其生长的培养体系，包括因子、生长因子以及小分子的种类、浓度、添加的顺序等，从而特异性激活或者抑制不同类器官形成所依赖的特定信号通路。随之而来的是其他消化系统器官上皮的类器官如雨后春笋般涌现，包括肝脏、胆囊、胰腺等。同样的，其他系统上皮组织如乳腺、肺、前列腺、膀胱等成体组织中的干细胞也已成功被构建出相应的类器官[3]。更为重要的是，各种肿瘤组织来源的类器官，包括结肠癌、胆管癌、肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、食管癌、宫颈癌、甲状腺癌等类器官，已广泛应用于肿瘤发病机制研究、药物研发、精准医疗等领域[4]。

迄今，类器官已在以下领域得到应用：

①传染病研究。如利用肠道类器官模拟隐孢子虫的体内感染[5]；更为值得关注的是，我国科学家利用类器官研究新型冠状病毒 SARS-CoV-2对人体的致病机制，为新冠肺炎致病机制研究和药物开发提供了新模型[6]。

②药效评价研究。肝脏、肠道、肾脏等实体器官对药物或环境改变较为敏感，易受到药物毒性作用发生应激和损伤，这类组织来源的类器官可作为新药临床前毒性及安全性评价载体[7-8]。

③肿瘤研究及精准治疗。利用类器官培养技术，可以快速从患者来源的肿瘤组织样本中建立肿瘤类器官，用于测试肿瘤患者个体对放化疗、靶向药物、免疫细胞治疗等的有效性，实现肿瘤精准个体化治疗；肿瘤类器官样本库的建立有利于进行肿瘤分子学背景与肿瘤生物学行为（如临床病理学特征、药物反应或耐药关系等）模式分析，促进肿瘤精准治疗的发展[9-11]。

④再生医学。类器官自诞生之初就与再生医学联系到了一起，将类器官应用于再生及器官移植领域的尝试从未间断，如移植肠道及肝脏类器官分别用以治疗小鼠结肠炎、短肠综合征以及肝细胞和胆管损伤[12-14]。尽管目前类器官仅限于原位或异位移植到小鼠、大鼠或鸡胚上，其良好的治疗效果使其在再生医学中的应用备受期待。⑤个体发育及疾病模型构建。多器官复杂类器官系统的建立，如肝-胆-胰 3种器官的类器官，模拟了早期器官发育的各种事件，包括不同器官的内陷、分支和交流等，为研究人类中胚层器官早期发育机制提供了非常好的系统[15]；此外，由于 2D培养模型的局限性，具有原发性细胞组织形态、基因型、代谢功能甚至免疫功能的类器官模型被开发出来，用来研究各种疾病发生的病因及分子机制，例如肝脏的威尔逊症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、酸性脂酶缺乏症、囊性纤维化等疾病。

类器官因其极具前瞻性、精准性以及高效性，在生物医学领域具有广泛的应用前景，但仍面临诸多挑战：体外类器官培养体系缺乏一些重要的生理过程，包括血管化和神经支配，极大降低了类器官对体内真实环境的还原程度以及真实性；不同组织类器官体外培养的成功率差异显著，肠道、胰腺及胆管等类器官培养成功率较高；且即使同一组织类器官，在培养过程中，类器官的尺寸、形态等方面存在较大的不确定性；类器官培养体系中所包含的细胞类型还是比较少，尤其是缺乏免疫细胞等；缺乏类器官的标准体系，包括类器官技术标准化及人源类器官培育规模化。尽管如此，随着体外培养技术的日臻完善及各种组织类器官的构建，类器官强势的发展势头仍使其成为生物医学领域的绝对热点之一，占领这个“新高地”必将为疾病机制的探究、个体化治疗、药物开发及再生医学提供强有力的帮助。

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