【期刊导读】HBsAg清除显著降低肝癌术后远期复发风险

编者按：目前已知抑制HBV复制与HBV相关肝癌患者肝切除术后肝癌复发的风险降低有关，但尚不清楚HBsAg清除是否会影响其肝切除术后肝癌复发的风险。2021年AASLD韩国蔚山大学医学院Yoo S等发表摘要显示HBsAg清除可显著降低HBV相关肝癌患者肝癌根治性肝切除术后的复发风险（相关链接2021-11-17）。

近日，该研究正式发表于Journal of Hepatology（IF=25.083）上，结果显示：HBsAg清除与HBV相关肝癌患者肝切除术后的远期肝癌复发风险降低独立相关，相比于持续HBsAg阳性者，HBsAg清除者的术后肝癌远期复发风险降低了38%。

研究方法：

研究纳入5440例于2000年至2017年在韩国连续入组的接受根治性肝切除术作为一线治疗的HBV相关肝癌患者，这些患者的巴塞罗那肝癌（BCLC）分期为0期或A期，排除复发或随访时间不足2年的患者，最终纳入研究分析的共有2520例患者。采用landmark分析（肝切除术后2年、5年和8年）、时间依赖性Cox、倾向评分（PS）匹配和多状态模型评估HBsAg清除对根治性肝切除术后肝癌远期（≥2年）复发的影响。

研究结果：

1. HBsAg清除组在肝切除术时ALT水平、HBV DNA水平及肝硬化患者比例显著更低

在2520例患者中，6.8%（172例）患者在研究期间获得了HBsAg清除。基线时（行肝切除术时）患者的平均年龄为54.4岁，1908例（75.7%）患者为男性。最大肿瘤中位大小为2.8 cm，单发肿瘤2417例 （95.9%）。所有患者均为BCLC 0期（n = 483, 19.2%）或A期（n = 2037, 80.8%）。62.3%（1569例）的患者经组织学证实存在肝硬化。基线时，与HBsAg清除组相比，HBsAg阳性组ALT水平显著较高（33 IU/mL vs. 28 IU/mL; p < 0.001），HBV DNA水平显著更高（2.1 ± 2.4 log10 IU/mL vs. 1.1 ± 1.5 log10 IU/mL; p < 0.001），肝硬化患者的比例显著更高（63.4% vs. 46.5%; p < 0.001）。

表1 患者的基线特征

2. 获得HBsAg清除的患者肝癌累积复发率显著更低

肝切除术后中位随访时间为6.9年，172（6.8%）患者获得HBsAg清除。获得HBsAg清除的患者肝切除术后HBsAg清除的中位时间为3.6年。在随访至少2年未复发的患者中，35.4%（891例）患者在研究期间肝癌复发，术后3、5、7和10年的肝癌累积复发率分别为11.2%、25.5%、35.2%和46.8%。在肝癌复发患者中，93.8%（836例）为肝内复发，6.2%（55例）为肝外复发。

获得和未获得HBsAg清除的患者肝癌复发率分别为20.9%（36例）和36.4%（855例），获得HBsAg清除的患者3、5、7和10年的肝癌累积复发率显著低于未获得HBsAg清除的患者（1.7% vs. 11.9%, 9.9% vs. 26.7%, 12.9% vs. 37.1%, 21.8% vs. 49.2%, P < 0.001）。

图1 HBsAg清除与肝癌切除术后复发风险的相关性（总人群）

3. Landmark分析证实HBsAg清除与肝癌复发风险显著降低相关

2年、5年、8年Landmark分析显示，在肝切除术后获得HBsAg清除的患者比例分别为2.0%（50例） vs. 5.8%（79例） vs. 10.9%（69例），HBsAg清除均与肝癌复发风险显著降低相关（p = 0.04；p = 0.023，p = 0.03）

图2 HBsAg清除与肝癌切除术后复发风险的相关性（Landmark分析）

4. 获得HBsAg清除的患者术后肝癌远期复发风险显著降低38%

时间依赖性多因素Cox回归分析表明，HBsAg清除与肝癌远期复发风险降低独立相关（校正风险比[AHR], 0.62; 95% CI, 0.44-0.87; p = 0.005）。男性（AHR, 1.69; p < 0.001），肝切除时的年龄（AHR, 1.02; p < 0.001），微血管侵犯（AHR, 1.22; p = 0.01）、肝硬化（AHR, 1.27; p = 0.002）和HBeAg阳性（AHR, 1.30; p = 0.001）也与肝切除术后肝癌远期复发风险独立相关。

表2 肝癌复发的相关因素

5. 获得HBsAg清除的患者肝癌远期复发时间更晚

采用三态单向疾病-死亡模型测定HBsAg清除对肝癌复发的影响，结果显示，未获得HBsAg清除的患者比获得HBsAg清除的患者更早发生肝癌远期复发。

图3 HBV相关肝癌患者肝切除术后HBsAg清除与肝癌远期复发的临床病程（多状态模型）

肝霖君有话说：

肝切除术是肝癌首选的治疗方法，但术后肿瘤的高复发率严重影响患者的长期生存。大约有三分之二的患者在行切除或射频消融术治疗后的5年内复发。有研究证实早期肝癌患者5年复发率高达60%，且即使在术后5年内无复发，之后复发风险仍高达27%（相关链接），因此，如何降低肝癌术后的复发率是提高肝癌整体疗效的关键。

HBsAg清除是慢乙肝治疗的理想目标，也是最低化慢乙肝患者肝癌发生风险的最佳选择。台湾地区的一项研究显示术前HBsAg水平能预测术后患者的晚期复发、极晚期复发和晚期死亡，是患者长期预后的重要预测因素（相关链接）。已有多项研究显示慢乙肝患者接受基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的抗病毒治疗不仅可提升HBsAg清除率，还可以极大降低肝癌发生风险（相关链接一、二、三）。该项研究则表明对于HBsAg清除也可显著降低HBV相关肝癌患者术后的复发风险，此前《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》已将干扰素α辅助治疗肝癌的证据等级提升至1（相关链接）。

此外，由于本研究中患者术后并未采用干扰素α治疗，因此获得HBsAg清除的比例较低，时间较长。若能在术后采用干扰素α辅助治疗，HBsAg清除会更快更高，肝癌复发率应该会更低。

参考文献：

Yoo S, Kim JY, Lim YS, et al. Impact of HBsAg seroclearance on late recurrence of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after surgical resection[J]. J Hepatol. 2022 May 25; S0168-8278(22)00329-4.

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