血小板功能检测专题(2):肺在血小板生成中的作用

2022
06/14

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肺部还能产生血小板?

导语

肺部还能产生血小板?这是一个比较新的话题,也是一个比较有争议的话题。学习本文,了解更多血小板的生成的知识。

本文专业性较强,更适合于专业人士。对于非专业人士,可以直接参考文末总结。


介绍 Introduction 

血小板(Platelet) 起源于巨核细胞(Megakaryocyte),Howell在1890年首次描述了这种大体积的细胞。虽然Wright在1906年提出巨核细胞在血小板形成中的作用被迅速接受,但关于血小板产生的部位,在100年来却一直是争论不休的问题。

巨核细胞主要在骨髓中发育,在成人中,大多数血小板被认为在此处产生。在骨髓中,祖细胞(Progenitor)经历了一系列的变形周期,为血小板的生成做准备。在分化的最后阶段,巨核细胞迁移到血管周围的微环境中(Perivascular microenvironment),与内皮细胞相互作用,并拉长细胞质(Elongate the cytoplasm)形成分支伪足(branched pseudopodial extentions),这就是所谓的血小板前体(Proplatelets)。

这些血小板前体延伸到骨髓窦腔(Bone marrow sinusoids)中,并且在剪切和湍流作用下,被释放进入血流。

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然而,有越来越多的证据表明,肺(Lung) 可能是血小板的出生地(Birth place) 。

  • 1937年,Howell 和Donahue观察到两个巨核细胞群,一个在骨髓中,另一个在肺中。因此提出假设,后者是通过肺循环中的碎片(Fragmentation)产生血小板。

  • 在人类和动物的肺中,观察到大量的巨核细胞,也支持了这种假设。这也包括在肺后血管(Postpulmonary vasculature),比肺动脉中观察到了更多的血小板数量。

然而,有关肺是产生血小板的活性部位,由于缺乏直接证据,这个概念,并未获得普遍接受。

1,血小板生成于肺毛细血管的直接证据 (Direct Evidence of Platelet

Production in Lung Capillaries) 

随着活体显微镜(Introvital microscopy)技术的发展,在大鼠的肺中直接观察发生的动态事件,现在是可行的,这为血小板生成的争议提供了答案。

在大鼠的肺循环中,观察到有核巨核细胞(Nucleated megakaryocytes )和大的细胞质片段(Large cytoplasmic fragments),常常被卡在血管的分叉处(Vascular bifurcations) (Figure 1)

所观察的肺组织,占肺总容量的1/10000,每小时观察2次。在20到60分钟这段时间,释放了150到2500个独立的血小板(平均=700),因此,通过推测,估计大鼠中,一半的血小板产自于肺循环。

2,肺循环中发现的巨核细胞和血小板前体,起源何处?(Origin of Megakaryocytes and Proplatelets Found in the Lung Circulation)

在肺循环中,毛细血管前(Pre-capillary)部位发现了巨核细胞(MK)和血小板前体(Proplatelet),那么这些细胞的起源来自哪里?

一些实验结果,观察到了有趣的现象:

  • 把非荧光小鼠的肺移植到荧光巨核细胞和血小板的大鼠体内,结果发现,在移植的肺血管系统中发现了荧光的巨核细胞,这表明肺组织中发现的产生血小板的巨核细胞,来自于其他的器官。

  • 骨髓和脾的直接可视化(Direct visualization)证实,存在常驻(Resident)的巨核细胞,释放比单个细胞体积大得多的细胞质片段(Cytoplasmic fragments)。

  • 也有实验,观察到血小板前体的突出(Protrusions)释放进入骨髓窦中(Marrow sinusoids)。

  • 通过可视化技术,观察到超过血小板体积的巨核细胞碎片(Megakaryocyte fragments),这表明最终的血小板生成,发生在循环的其他地方。

  • 大多数情况下,骨髓中释放巨核细胞碎片,但偶尔,也观察到完整的巨核细胞离开骨髓,进入血循环。

这些观察证实了一个模型,即巨核细胞和大的细胞质碎片从骨髓和脾中释放出来,但由于体积太大,被卡在肺血管中(Trapped in lung vasculature),并最终释放血小板。(Figure 1and 2)

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Figure 1. 肺循环中血小板的生成和调节

肺循环中生成血小板,是脾和骨髓窦释放血小板前体和巨核细胞所产生的结果。

可以区分2个水平的调节,即:

1)血小板前体释放和巨核细胞离开脾和骨髓

血小板前体(Proplatelet)释放和巨核细胞(MK) 离开骨髓,依赖于巨核细胞的成熟度(受到TPO驱动),移位至血管周围环境(受到SDF-1和FGF-4驱动)。

感受微环境(富含胶原蛋白的成骨细胞龛或内皮细胞)可以调节血小板前体的形成,S1P梯度调节血小板前体的跨内皮细胞迁移以及脱落进入肺循环。

瘦长的血小板前体,大的突起和完整的巨核细胞,都可以释放进入循环中。释放的细胞片段或者细胞的不同类型,取决于血小板的需求,炎症信号或者起源部位。

2)血小板在肺血管中脱落(Shedding)

在肺血管中,巨核细胞和细胞质片段,被肺血管分叉捕获(Trapped, 卡住),剪切压力和涡流对于最终血小板的生成必须是理想状态。其他的信号,如与肺内皮细胞的相互作用,需要进一步阐明

3,肺中血小板生成的调节(Regulationof Platelet Production in the Lung)

血小板生成存在两级调控,可能发生在不同的解剖位置。

  • 第一级调控,发生在骨髓中,调控巨核细胞的成熟,向骨髓窦龛(Sinusoidal niche )迁移以及血小板前体(Proplatelet)在血液中的释放。

  • 第二级调控,可能发生肺循环中,终末血小板脱落(Terminal platelet shedding)  (Figure 1)

在这些调控因素中,调节造血祖细胞(Hemapoietic progenitor cells )向巨核细胞分化(Differentiation),是TPO结合至TPO的受体,即TPO-R, 也叫MPL。

注:血小板生成素受体(TPO-R)也称为骨髓增生性白血病蛋白(myeloproliferative leukemia protein )或CD110(分化簇110),是一种在人类中由骨髓增生性白血病病毒(myeloproliferative leukemia virus)癌基因编码的蛋白质。

TPO治疗增加了外周血中血小板的数量,这与肺血管床(Lung vascular beds)中巨核细胞(MK)和血小板前体(Proplatelet) 数量的增加有关(电子显微镜和活体显微镜观察到)。

巨核细胞重新定位(Relocation)于骨髓血管周围龛(Bone marrow perivascular niche,理解为一种微血管环境),另外一个重要的调节因素基质衍生因子SDF-1(也叫CXCL12,是一种趋化因子Chemokine)对CXCR4的激活。

SDF-1FGF-4(成纤维细胞生长因子-4)驱动巨核祖细胞(Megakaryocyte progenitors)进入骨髓窦血管龛(Sinusoidal vascular niche),在这里,与内皮细胞的相互作用促进巨核细胞成熟和血小板的生成。(Figure 1 )

注:C-X-C趋化因子受体4型(CXCR-4)也称为融合蛋白或CD184(分化簇184),是一种在人类中由CXCR4基因编码的蛋白质。该蛋白是一种CXC趋化因子受体。

CXCR-4是一种α趋化因子受体,对基质衍生因子-1(SDF-1,也称为CXCL12)具有特异性,这种分子对淋巴细胞具有强大的趋化活性。

在成熟和重新定位(Relocate)于骨髓窦(Sinusoid)后,巨核细胞和血小板前体(Proplatelet) 必须获得血管通路(Vascular access) 才能到达肺部循环(Lung circulation)。

这个过程受化学物质的控制与指导,在与内皮细胞(Endothelial cells),细胞外基质(Extracellular matrix)和血液剪切流(Blood shear flow)等因素相互作用后,导致细胞膜(Membrane)和细胞骨架(Cytoskeleton)的重组和微管(Microtubules)、肌动蛋白丝(Actin filaments)和基于收缩蛋白的内膜(Spectrin-based internal membrane)的修饰(Modification)。

注:血影蛋白(spectrin)又称收缩蛋白,存在于哺乳类动物红细胞膜的内面(细胞质侧),是红细胞膜骨架的主要成份,但不是红细胞膜蛋白的成份,约占膜提取蛋白的30%。

调节血小板前体(Proplatelet)跨内皮迁移并脱落至血循环中,需要一种信号,即S1P(Sphingosine-1 phosphate,鞘氨醇-1磷酸)。

在血液中发现的S1P的浓度,要比骨髓间质(Bone marroe interstitium)中的浓度要高。S1P激活巨核细胞上的S1P受体(S1PR),调控血小板前体的延长,然后脱落流到血液里(Shedding into the circulation)。

通过CCR5受体感受趋化因子CCL5(配体),也参与了体外血小板的形成。

也有证据表明巨核细胞通过与骨髓基质相互作用调节血小板前体(Proplatelet)的生成。例如,成骨细胞龛(Osteoblastic niche)富含I型胶原蛋白,信号通过整合素α2β1抑制血小板形成。

也有报道称,在体内,直接接触血管内皮细胞;在体外,血管性血友病因子(vWF)和纤维蛋白原,即定植于内皮细胞(Localized to endothelium)的2种因子,诱导血小板前体(Proplatelet)形成。

4,骨髓中巨核细胞的释放事件(Megakaryocyte Release Events in

the Bone Marrow)

骨髓环境中血小板形成的机制环境不一定能够转化肺内血小板(Lung thrombopoiesis)的形成(注:骨髓和肺的环境不同,在血小板生成中的具体价值存在不同)。

然而,骨髓中的巨核细胞/血小板血小板前体事件(或其他部位)最终会影响肺部的生成。

在体内或者体外,巨核细胞形成的伪足类型存在差别,已经被观察到。

  • 在体外,巨核细胞生成细长的血小板前体(Fine elongated proplatelet),特征是细胞质细长(Thin cytoplasmic elongation)和血小板大小的珠子(Platelet size beads)。

  • 在体内,一些研究人员描述了骨髓和脾中,存在两种类型的巨核细胞突,即的血小板前体(Thin proplatelet)和的突起(Thick protrusions),数量存在相对差别。

Brownet al 通过分析组织切片(Histological sections)得出结论,大多数的巨核细胞(90%)是以大的突起(Large protrusions,4-10 μm)进入窦空间(Sinusoidal space)而不是挤出细长的血小板前体延伸(Extruding fine proplatelet extensions) (2-3μm)。

在体内,使用显微镜观察到的厚厚的伪足(Thick pseudopodia),在结构上与体外形成的血小板前体是不同的。微管是不靠近质膜,不存在典型的微管积累和前缘的环 。(注:体内和体外,生成的血小板,具体结构存在差异)

在体内,使用相关光学电子显微镜,还观察到厚厚的伪足(Thick pseudopodia),在结构上与体外形成的血小板前体是不同的。体内形成的血小板前体,在结构上,微管是不靠近质膜,且不存在典型的微管聚集和前缘环(Microtubule accumulation and loop at the leading edge)

在另一项研究中,Kowata等人也观察到厚突起中的微管是随机的组织的,表明细胞内的重组还未成完成,代表了更不成熟的血小板祖细胞。他们发现,在生理状态以薄的血小板为主(84%)。

有趣的是,急性血小板减少时,厚突起(Thick protrusions)占主导地位,在静脉切开和抗血小板治疗后24h和48h,厚的突起分别占56%和70%。

Nishimura等人,也报道了巨核细胞的碎片形状的差异(<100μm和>100μm)。

根据Kowata等人的研究,当发生血小板耗竭和巯基乙酸引起的腹膜炎发生后,较少观察到延长的血小板前体(Less elongated proplatelet)。

也有人提出了一种新的依赖IL-1的破裂机制(Rupture mechanism),导致血小板数量迅速升高。

综上所述,这些结果强烈建议,血小板的需求和细胞外信号可以调节巨核细胞释放的碎片的类型(Type of fragment),在应激或压力(Stress)时会产生更厚和更不成熟的突起(Protrusions),这些突起很可能在肺中进一步形成碎片,在肺中的血小板生成中,应当考虑这些途径。

5,肺血管中巨核细胞形成血小板前体的机制(Mechanisms of Proplatelet Formation From Intravascular Megakaryocytes in the Lung)

肺循环中为什么会产生血小板?它们是如何在肺循环中形成的?

巨核细胞体积很大(直径40-70μm,有时可高达100μm),而肺血管中有直径<5μm的血管。因此,巨大的体积,自然会阻碍经肺的转运(Transit through the lung),从而被肺血管捕获(Trapped)。巨核细胞被捕获,可能允许与肺内皮的密切相互作用,这可以促进血小板释放。

体外和体内不断增加的证据表明,血流依赖的剪切应力(Blood flow-dependent shear stress)和湍流(Turbulence)对血小板的生物合成至关重要。

研究表明,表现为血小板前体突起(Protrusions)的巨核细胞,以及能够释放血小板的巨核细胞,在位置上邻近血管的高湍流区域(High vascular turbulence)。相反,未释放血小板的静息巨核细胞则暴露于连续的层流,没有湍流。

在体外,最优化的湍流能量和剪切应力,分别为0.002-0.014 m2/s2和0.4-3.0Pa之间。

当巨核细胞和血小板前体离开骨髓后,遇到的第一个毛细血管床,就是肺血管。对于血小板的高效生成,肺血管或许能够提供最佳水平湍流和剪切应力(Turbulence and shear stress)。

为了证实这个假设,在体外培养大鼠和人类的巨核细胞,之后通过静脉注射进入大鼠体内,被大鼠的肺部捕获(Trapped in mouse lungs ),之后血小板脱落,产生的血小板,具有正常的血小板体积分布(Normal size distribution)、循环半衰期(Circulating half-life)和功能(Functionality)。

除了尺寸的排除(Size exclusion)和血流诱导的机械力(Blood flow-induced mechanical forces)之外,通过特定的肺内皮-巨核细胞的相互作用(Lung endothelial megakaryocyte interactions),肺循环还可以提供额外的信号,促进血小板的生成。

在所有的可能性中,vWF及其在巨核细胞和血小板上的vWF受体,即GPIb,可能是巨核细胞感受剪切力(Sensing shear)的一种机制,也是调节血小板前体(Proplatelet)生成的重要调节因子。

在整个血管树系统(Throughout the vascular tree)中,内皮细胞表达vWF是异质性的(Heterogeneous, 各不相同的),在肺内皮细胞中vWF的高水平表达,可能是肺中血小板高效生成的另外一个重要原因。

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Figure2.  肺循环中和常驻的巨核细胞

肺中发现2种类型的巨核细胞,区别在于这些细胞的定位、起源、成熟度、形状以及在血小板生成中的作用。

  • 循环中的巨核细胞,在肺血管的分叉处被捕获(Arrest at vascular bifurcations),这些巨核细胞起源于肺外,很可能释放自骨髓和脾窦中,可产生伪足延伸(Pseudopodial extensions)并在肺循环中释放血小板。

  • 常驻的巨核细胞,发现于肺间质中(Lung interstitium),起源未知,表现为更不成熟的形态。这些细胞是无柄的(Sessile, 无蒂的),转录组数据指出在肺免疫中可能具有潜在作用。

6,肺对整体血小板生成的贡献(Lung Contribution to Overall Thrombopoiesis)

肺对整体血小板生成的贡献是几十年来一直是争论的焦点。

针对大鼠和人类,预估肺产生的血小板所占全身血小板的百分比,进行了很多研究,汇总于Table 1中。肺产生的血小板,占总体血小板生成的7%到100% 不等。这些研究数据,差异很大,部分可以通过如下进行解释:

计算每天产生的总血小板数量、估计的血小板寿命和脾隔离对于血小板的贡献,会产生差异。差异也源于调查人员如何考虑去核巨核细胞(Enucleated megakaryocytes)或小细胞质(Small cytoplasm)的巨核细胞。

肺活体显微镜技术的重要限制:1)只有胸膜下的肺可以使用可视化技术,并假设巨核细胞肺内部的分布相似;2)麻醉和机械通气必要的,这可能会影响肺血流动力学;3)使用手术植入的胸窗(Thoracic window)对肺固定,同样可以影响局部肺机械运动。

一个重要的问题是,肺的贡献是恒定的还是可以根据生理和病理情况调节的?正如不同研究发现,在血小板需求量大的时期,未成熟巨核细胞和较大的血小板前体离开骨髓,甚至更大百分比血小板释放也可能发生在肺中。

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  • 在人类,肺血管产生的血小板数量,是通过循环中的巨核细胞到达肺部的数量来估算,更为精确的算法是肺过滤之前和过滤之后的差值。这种测量方法,需要估算每一个巨核细胞产生的血小板数量,并测量心输出量(Cardiac output)。

  • 在大鼠中,估算肺中产生的血小板数量,是通过直接可视化观察一部分肺组织,定量肺血管中释放的血小板数量,并根据所观察的肺组织的容积占全部肺容积的比例,推断全肺所产生的血小板数量。

    之后,肺部产生的血小板数量,会与每天产生的血小板总数进行比较,这需要计算血液中血小板数量,血容量,预估血小板的寿命周期以及脾中隔离的血小板数量。

然而,需要注意的是,并非所有研究都支持肺在血小板生物合成中的作用。

例如,在对基础条件下或血小板减少症恢复期(由化疗引起,血小板抗血清或辐射)的大鼠进行研究,使用免疫染色(Immunostaining technique)技术发现巨核细胞很少见于肺血管中。

此外,肺循环中血小板的产生,依赖于巨核细胞离开骨髓(Exiting the bone marrow)并到运行到肺部的情况。

一项使用活体显微观察(Intravital microscopy)的研究发现,在骨髓中只有 1-2% 的巨核细胞被定位于血管空间(Positioned in the vascular space)。虽然不可否认,巨核细胞是静脉血液的正常成分血液,但是,巨核细胞穿越窦状隙内皮(Sinusoidal endothelium)进入血流(Entering the bloodstream),离开骨髓空间(Exiting the bone marrow space)还没有被直接可视化观察到(Not been directly visualized)。

7,产生于骨髓中和肺中的血小板,可能的表型区别?(Potential Phenotypic Differences in Platelets Produced in the Bone Marrow Versus the Lung)

这个问题,尚无明确答案。需要进一步研究。未来的研究应当调查:

  • 肺的外部信号是否能够影响巨核细胞/血小板,改变血小板的内容物、大小或反应性?

  • 即使血小板缺乏核DNA(Nuclear DNA),但是仍然携带大量的核糖体(Ribosomes)、信使RNA(mRNA)和微RNA(miRNA),使血小板能够合成蛋白质和调节其功能。研究已经证明,在巨核细胞的发展和血小板的形成过程中,巨核细胞会特别地分类,而不是随机地转移mRNA到血小板上。

  • 是否更大伪足和未成熟的巨核细胞更可能在肺部进一步碎裂?如果是,肺中捕获的(Entrapment)巨核细胞和富含核糖体的血小板,对于局部地调整血小板以适应特定的细胞或者免疫反应,是很重要的。

  • 微环境(Microenvironment)在血小板修饰(Modification)中的作用?血小板mRNA和miRNA图谱已被证明能反映疾病和人类临床表型。进一步的研究应该调查,血小板生产的部位,是否会对血小板的质量和特异性留下印记(Imprint)?

8,肺常驻巨核细胞  (Lung Resident Megakaryocyte)

在肺中,除了可以产生血小板的血管内巨核细胞群(Intravascular megakaryocyte population)外,在小鼠中,也发现了另一个常驻于肺间质中的巨核细胞群(Residing in the pulmonary interstitium) Figure2

通过观察这些细胞和转录组分析(Transcriptomic  analysis)显示,常驻肺中的巨核细胞较小,且比骨髓中的巨核细胞更不成熟(More immature)

通过活体成像,这些血管外中的巨核细胞(Extravascular  MK)是无柄的(Sessile,无蒂的),未观察到在止血过程(Hemostasis)中有血小板前体/血小板的释放。

相反,早期证据表明肺血管外的巨核细胞可能在免疫反应中有作用。因为,与骨髓中的巨核细胞相比,肺中的这些细胞表达不同的基因,与先天免疫(Innate immunity)、炎症(Inflammation)和病原体识别(Pathogen recognition)相关。

这些结果可能暗示了巨核细胞在炎症中的作用,对于这些战略性定位的细胞(Strategically positioned cells),可能是病原体的早期反应者(Early responder to pathogens)。

为了确定血管外的肺巨核细胞在血小板生成中可能存在的作用,灌注的肺(Perfused Lung)被移植到血小板减少的动物模型中,这些动物缺乏血小板和造血干细胞(Deficient in platelets and hematopoietic stem cells) 。

人们发现,在移植的几个月后,肺的造血祖细胞(Hematopoietic progenitors)能够迁移到骨髓中,重建正常血小板数量,并有助于几个细胞系的造血(Hematopoiesis of several cell lines)。

这些结果表明,肺中不仅含有巨核细胞,还有祖细胞,是造血过程更上游的细胞。这些细胞的起源、机制以及他们在肺中生理或病理状态下的确切作用,有待澄清。

9,人体肺中血小板的生物合成(Platelet Biogenesis in Human Lung)

由于不可能实时拍摄人体的肺循环,实时观察血小板的生成。但有几条间接的证据,表明人类的肺在血小板生成中的作用。

例如,进入人类肺部的血液富含巨核细胞(MK),巨核细胞似乎在肺中过滤,因为血液从肺中流出基本上没有巨核细胞,但富含血小板。这些测量用于计算和估计肺产生的血小板,占血小板总产量的60%(Table 1)。

此外,接受体外循环(CBP)的患者会发生血小板减少症,这可能是由一系列因素导致的,比如手术失血,体外循环中血小板的活化和聚集,有时也与应用肝素有关。

然而,有几个研究也发现,在体外循环中,静脉和动脉血循环中的巨核细胞的数量会显著增加,这可能是由于缺乏肺对巨核细胞的滤过/捕获作用(Lack of lung filtration/trapping)。

因此,体外循环中发生血小板减少症(Thrombocytopenia)的机制,可能包括血小板的消耗(Consumption)以及可能存在的肺产生血小板的功能缺陷(Deficiency in lung platelet production)

最后,富恩特斯(Fuentes) 等人表明,注射入大鼠体内的人类巨核细胞,暂时被困在肺中,并在相似的时间框内(Time frame)释放血小板波(Release a platelet wave),因此认为巨核细胞在肺中的捕获(Trapping in the lung)可能是肺中形成血小板的潜在机制(Potentially mechanism)。

10,肺中血小板生成的临床相关性(Clinical Relevance of Lung Platelet Production)

10.1 肺病理与血小板数量(Lung Pathologies and Platelet Numbers)

肺部病变(Lung pathologies)对血小板的生成有什么影响?

常见的肺部疾病,如哮喘(Asthma),慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis)和肺高压(Pulmonary hypertension),通常与血小板减少症并不相关

从活体大鼠肺部成像中推断,肺部大量血管中,只有一小部分在任何时候都会参与血小板形成事件。即使在肺部显著病变时,肺部血管的冗余,也会导致血小板的无障碍生成。在以下几章节中,对于肺血小板生成的临床相关性,将讨论几个病例。

首先,在紫绀型先天性心脏病(Cyanotic congenital heart disease)患者中,血小板减少症的发病率约为25%。

在Eisenmenger 综合征中,肺血流分流进入体循环(Shunted into systemic circulation)中,血小板计数和右向左分流的严重程度之间,是相反的关系。从肺部分流进入体循环的血液越多,血小板数量就越少。

这个结果也指出了肺循环在血小板生成中的一个特殊的功能,因为巨核细胞分流进入体循环血管床(Systemic vascular beds),似乎并不能正常产生血小板。

其次,如前所述,接受体外循环(Cardiopulmonary bypass)或静脉-动脉体外循环氧合(Veno-arterial extracorporeal oxygenation) 的患者,有高的血小板减少症发病率,通常归因于体外循环中激活的血小板的消耗。然而,一个有趣的研究发现,接受体外循环的患者,巨核细胞的数量增加了3倍

因此,在这种情况下,血小板减少症发生,除了消耗的因素之外,也与肺中血小板的产生减少有关,这种假设是合理的。而且,巨核细胞向全身器官的运送,似乎并不足以维持血小板的数量。

第三个例子,有理由推测,如果肺在血小板的生物合成中起重要作用,那么氧张力(Oxygen tension)或许可以调节血小板的生成。这个问题已经在缺氧的环境中,进行了临床和实验研究,结果是相互矛盾的

  • 健康人急性暴露于高海拔(High altitude)环境,血小板计数减少,有证据表明存在血小板活化和聚集。

  • 然而另外一项研究发现,从600m海拔升高到3600m海拔,在第2天和第7天,血小板数量上升。

  • 此外,与生活在600m海拔的居民相比,那些生活在4200m海拔的居民,其血小板计数要更高。

  • 在实验中,对于缺氧,观察到一种双相反应(Biphasic response)。紧急暴露于缺氧的大鼠,在最初的几天,血小板数量会增加,而1周后,血小板计数就会降低。血液的浓度(Hemoconcentration),血小板的激活和可能的低氧性血管收缩(Hypoxic vasoconstriction)很可能是导致这种发现的因素。

  • 暴露于高氧的大鼠,在进入肺(Entering the lung)和离开肺(Exitingthe lung)的血液中,两组之间巨核细胞的数量,没有差异。这表明肺过滤循环中巨核细胞的能力下降。

关于氧张力(Oxygen tension)对巨核细胞发展和血小板释放的影响,需要更多的研究。

第四个例子,是急性呼吸窘迫综合征(ARDS),在严重的情况下,与血小板减少相关。事实上,血小板减少症是ARDS死亡率的独立预测因子。

在ARDS中,过度的炎症反应的存在,可能驱动血小板的消耗,然而肺部血小板产生的减少,也会对血小板减少做出贡献。

严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病例,大部分肺部受损,这可能会限制残留血管内皮的作用位点,血管内皮可以辅助来自血管内的巨核细胞在肺部产生血小板。需要临床和实验研究,来确定ARDS中血小板的消耗和产生的不足。

10.2 肺病理与血小板的质量 (Lung Pathologies and Platelet Quality)

肺部疾病可以从数量和/或质量上进行影响血小板。

如前所述,肺部环境(如炎症、损伤等)可被血管内巨核细胞和间质中常驻的巨核细胞感知,局部的信号可能会影响局部产生的血小板的颗粒包装(Packaging of granules)、mRNA以释放微粒(Microparticels)。

血小板大小、代谢和反应性的改变,在严重的肺部疾病中,如囊性纤维化(Cystic fibrosis)、哮喘(Asthma)、急性肺损伤和COPD,已经进行过描述。

血液中的血小板活化和血小板消耗可以解释这些观察结果,但是进一步的研究应该调查,在肺部病理中,肺中巨核细胞的修饰(常驻或者血管内),或者血小板产生位点的改变(肺血管内皮,肺生化环境)是否能够改变血小板的含量,反应性或者功能性。

10.3 肺血小板的产生和血小板减少症的治疗(Lung Platelet Production and  Thrombocytopenia Treatments )

接受肺生成血小板这个概念,对于改善血小板减少症的治疗,应该会开辟新途径(Open new avenues),这会影响全球数百万的患者。

在血小板输注的发展过程,在体外培养巨核细胞(Megakaryocytes grown in vitro),并整合湍流的概念,改善血小板产生的能力,人们对此很感兴趣。

更好的理解肺血管系统是如何参与血小板释放的,这可能会改善人们对肺作为血小板生物反应器(Bioreactor)的理解。或者说,巨核细胞在生理中进入肺部,可以给患者直接输注巨核细胞(Direct infusion of megakaryocytes in patients),这会使肺部发挥生物反应器(Bioreactor)的作用,用于产生成熟的血小板。

11. 结论 Conclusions

大量的报告已经证明,巨核细胞是回流至肺部的静脉血中的正常组成成分(Normal constituents),并且肺血管组织中发现了巨核细胞。

在人类中,循环的巨核细胞在肺中被过滤;在小鼠的肺中,直接观察到巨核细胞产生血小板,至少占每天产生的血小板总量的50%。

肺血管系统可能提供了理想的剪切和湍流,促进血小板从骨髓和脾(大鼠)中释放的巨核细胞以及血小板前体(Proplatelet)上脱落,产生血小板。

需要进一步的研究来确认,是否肺的血管内皮(Lung endothelium)提供了独特的分子信号,可以辅助血小板从巨核细胞以及血小板前体上释放,以及肺中产生的血小板,是否与骨髓中产生的血小板存在不同。

需要进一步研究来决定,是否肺部通过它的环境或者外部信号(暴露于病原体或者炎症信号)会影响血小板的形成以及最终影响血小板的功能。

补充材料:

1,Nature杂志:肺是巨核细胞循环和产生血小板的重要部位(The lungs are an important site of megakaryocyte circulation and platelet production)

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大鼠中,可视化观察肺循环中的巨核细胞和血小板的产生。a、b序列图像显示,肺毛细血管(红色)中有一个大的巨核细胞(绿色),形成血小板前体(箭头)。b、 细胞质中的黑洞(虚线轮廓)表示细胞核

图片来源:LefrançaisE, Ortiz-Muñoz G, CaudrillierA, et al. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoieticprogenitors[J]. Nature, 2017, 544(7648): 105-109.

2,把大象穿过针眼,血小板是哪里生成的?(Threading an elephant through the eye of a needle,where are platelet made?)

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"大象“和“针眼”形象地比喻了巨核细胞穿越内皮间隙,释放血小板的3种形式:

A:巨核细胞在骨髓内,直接释放血小板,之后进入血液。

B:巨核细胞穿过骨髓内皮细胞,到达髓窦(Medullar sinus),释放血小板。

C:骨髓巨核细胞,运行至肺动脉,之后在肺部释放血小板。

图片来源:Johnston, I., Hayes, V. & Poncz,M. Threading an elephant through the eye of a needle: Where are plateletsmade?. Cell Res 27, 1079–1080(2017).

总结

  • 骨髓(人)和脾(大鼠),是造血干细胞、各系祖细胞的起源,这是无可争议的事实。

  • 部分研究发现,肺中不仅有巨核细胞,也有更上游的细胞(祖细胞)。

  • 根据机体的需要,骨髓中的巨核细胞/血小板可以不同的成熟形态进入血液,因此,在静脉血中,除了血小板外,还可见到不成熟的巨核细胞、血小板前体,突起,细胞质碎片,这些都是静脉血中正常的细胞成分。

  • 这些不同的巨核细胞/血小板形态,随着静脉血回流至肺部。由于肺部的特殊结构,这些细胞被肺血管捕获。

  • 肺部的微环境,如湍流、剪切力、内皮以及一些细胞外信号,可以促进血小板的进一步生成和释放。肺部,可以说,是血小板生成的一个“生物孵化器”

  • 有研究发现,肺间质中,存在另外一种类型巨核细胞,其形态结构,来源,功能,与循环中的巨核细胞,存在一定的差异,更多地参与肺部的免疫

(完)

[参考文献]

  1. Lefrançais E, Looney M R. Platelet biogenesis in the lung circulation[J]. Physiology, 2019, 34(6): 392-401.

  2. Johnston, I., Hayes, V. & Poncz,M. Threading an elephant through the eye of a needle: Where are plateletsmade?. Cell Res 27, 1079–1080(2017).

  3. LefrançaisE, Ortiz-Muñoz G, CaudrillierA, et al. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoieticprogenitors[J]. Nature, 2017, 544(7648): 105-109.

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关键词:
生成,血管,血小板,巨核细胞,产生

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