打不过，就加入？第一三共DXd ADC批量造神，恒瑞me-t

除了Enhertu（T-DXd），第一三共还有4款ADC进入临床开发阶段，包括Dato-DXd（TROP2 ADC）、HER3-DXd （HER3 ADC）、DS-7300（B7-H3 ADC）和DS-6000（CDH6 ADC），全部由Enhertu的linker和payload延伸而来，似乎意在批量复制传奇。

DXd ADC技术平台

第一三共的DXd ADC技术平台在payload和linker上作出了多项技术创新：

 1.  创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康相比，活性提高10倍。

•  2.具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应。

•  3. DXd在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用的产生。

•  4. 连接子有着非常高的稳定性，让非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响。

•  5. 它能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割。

•  6. 并且可以在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物，提高药物抗体比例（DAR）。

• 此外，第一三共开发了能够在将DAR控制为4的富集技术。偶联在抗体上的细胞毒性药物并不是越多越好，如果抗体肿瘤特异性不高，更多的细胞毒性药物可能会带来更高的毒副作用。将DAR控制在4的水平上可以帮助获得疗效和安全性之间的平衡。

Dato-DXd

Dato-DXd（DS-1062）是一款将靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd连接起来的ADC。Trop2是在多种癌症类型中表达的肿瘤相关抗原，在健康组织中表达水平很低。对合成DS-1062的偶联技术的优化让它的药物抗体比例（DAR）大部分为4，从而提高了它的安全性。

目前该药物治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和三阴性乳腺癌（TNBC）的临床已进入3期，从2021年披露的信息来看，1期研究纳入180例经治的NSCLC，分别接受三个不同剂量Dato-DXd（DS-1062）。74%-88%的患者接受过免疫治疗，96%-98%的患者接受过含铂化疗，82%-90%的患者为非鳞癌，14%-19%的患者为EGFR突变，34%-41%的患者有脑转移。

安全性尚可，数据见下图：

Dato-DXd治疗驱动基因异常NSCLC的ORR为35%，中位缓解持续时间（mDOR）为9.5个月。

34例患者报告有驱动基因异常，包括EGFR突变（85%）、ALK融合（9%）、ROS1融合和RET融合各3%。41%的患者先前接受过免疫治疗，91%的患者接受过含铂化疗，85%的患者接受过TKI靶向治疗，69%接受过奥希替尼治疗。

Dato-DXd治疗此前接受过以拓扑酶抑制剂为载荷的ADC药物的TNBC患者中，ORR高达52%：

HER3-DXd

U3-1402是一款靶向HER3受体的潜在“first-in-class”ADC，它的药物抗体比例达到8.1，HER3在高达75%的NSCLC患者中表达。

该药物在乳腺癌患者中的数据较Enhertu要暗淡不少，但在NSCLC患者中表现不俗。在101例EGFR突变的患者中，HER3-DXd显示了相似的长效获益（57名此前接受过TKI和/或铂类基础化疗，44名此前接受过OSI和铂类化疗）：

HER3-DXd在突破EGFR TKI耐药性方面表现卓越：

HER3-Dxd在携带非常见EGFR突变且此前接受免疫疗法和基础化疗的鳞状或非磷NSCLC患者中的临床数据：

DS-7300

DS-7300将DXd与靶向B7-H3蛋白的单克隆抗体偶联起来。B7-H3蛋白是在多种实体瘤中高度表达的蛋白，属于免疫检查点蛋白。

这款抗B7-H3蛋白的单克隆抗体与靶向HER2的trastuzumab具有类似的特征，能够迅速被细胞吞噬进入细胞内，因此是构建ADC的理想抗体，药物抗体比例为4。

DS-7300的首个人体I/II期研究剂量递增部分临床数据已披露，该开放标签I/II期研究评估了DS-7300在70例晚期/不可切除或转移性去势抵抗前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食管鳞状细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和膀胱癌患者中的安全性、耐受性和初步活性。

初步结果显示，15例患者达到部分缓解（PR）、10为确证的PR，5例为待确证的PR。截至2021年7月21日，另外32例报告了疾病稳定（SD），其中24例仍在接受DS-7300不同剂量治疗。

安全性方面，DS-7300在所有剂量水平（0.8 mg/kg -16.0 mg/kg）均可耐受，70例入组患者均未观察到剂量限制毒性。31.4％的患者发生3级及以上TEAE，最常见为贫血（15.7％），淋巴细胞计数下降（2.8％）。16.0mg/kg剂量1例患者出现与死亡相关（5级）的间质性肺病 （ILD），被判定为与治疗相关。数据截止日期，12.0 mg/kg剂量组中1患者出现1级ILD被判定为与治疗相关。

DS-6000

DS-6000是一款靶向CDH6的ADC，CDH6是CDH家族成员，这个靶点的功能仍有待进一步阐明，目前认为它与细胞粘附、上皮向间质转化和转移有关，在发育阶段，CDH6在成人正常组织中表达很少，在肾细胞癌和卵巢癌中高表达。

本次ASCO披露了这款药在晚期肾细胞癌(RCC)和卵巢肿瘤患者(OVC)的I期，两部分，多中心，首次人体(FIH)研究的部分数据。

研究纳入了22(7例RCC, 15例OVC)。所有RCC患者都接受了免疫检查点抑制剂治疗，多数OVC为铂耐药(Pt-R);平均年龄是63.5年(范围41-78年);先前接受治疗的中位数为4(范围1-12);中位治疗时间为8.0WKS(范围为3-33.14)。

有效性：在15名可评估的患者中，观察到2个部分反应（PRs；1个确认为RCC，1个未确认为Pt-R OVC的PR）；9名患者的疾病稳定。此外，在11名可评估的OVC患者中，有5名患者使用GCIG标准显示出CA-125反应，所有CA-125反应者都有Pt-R疾病。结论。这项FIH研究的剂量递增的中期数据显示，在晚期RCC和Pt-R OVC的重度预处理患者中，具有可接受的耐受性和早期疗效信号。

安全性：TEAEs共19例(86.4%)。17例(77.3%)发生相关的teae。最常见的相关TEAE(>20%)为疲劳、恶心(各45.5%)和呕吐(27.3%)。GR≥3级teae 4例(18.2%);最常见的是嗜中性白血球减少症(13.6%)。1例患者(4.5%)3级发热性中性粒细胞减少。1例DLT4级血小板减少毒性(9.6mg/kg)。没有研究因TEAE而停药。

恒瑞下注Me-too类药物基于第一三共的DXd ADC尤其是Enhertu的惊艳数据，恒瑞迅速跟进，目前已开发出多个DXd系列的Me-too类药物。布局的靶点包括HER2、HER3、CEA、PSMA、B7H3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2 等。

据恒瑞ADC药物专利，其me-too ADC与第一三共的DXd ADC具有几乎一致的linker和payload，区别是恒瑞在依喜替康类似物酰胺α位引入了一个环丙基。