如何在体外膜肺氧合期间规范化抗凝治疗

2022-06-13 19:42

ACT 是一项全血测试，可评估肝素或直接凝血酶抑制剂 (DTI) 对接触激活/内在凝血的抑制作用。

受设备简化和 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行期间需求增加的推动，体外膜肺氧合 (ECMO) 的使用在全球范围内不断增加，而出血和血栓形成事件仍然是一项重大挑战。一项对 2010 年至 2017 年体外生命支持组织 (ELSO) 数据库中 7579 名静脉-静脉 ECMO (VV-ECMO) 患者的分析报告称，40.2% 的患者经历了一次或多次出血或血栓事件，其中回路血栓形成最常见于 54.9%事件。相比之下，对来自同一数据库的 11,984 名静脉-动脉 (VA-ECMO) 患者的分析报告了 8,457 起事件，其中 62.1% 为出血事件。在 ECMO 期间平衡抗凝以防止这些复杂危重患者出血的血栓并发症是临床医生面临的持续挑战。在这份务实的最新总结中，我们回顾了 ECMO 中的抗凝治疗。

抗凝监测：实验室检测

实验室测试用于平衡 ECMO 中的血栓形成与出血，并优化患者治疗，而不是治疗需要体外生命支持 (ECLS) 的原发性危重疾病，包括急性肺损伤和/或休克。除了血红蛋白、血小板计数、抗凝血酶 (AT) 水平等标准化测试外，特定的抗凝治疗策略列于图1和补充表 1，包括活化凝血时间 (ACT)、活化部分促凝血酶原激酶时间 (aPTT) , 和,抗因子 Xa (anti-Xa)。将研究个别监测测试。VV 和 VA-ECMO 所需的抗凝水平不同，具体取决于基础疾病、血栓形成风险和决定患者危重疾病因素。

目前尚不清楚 ECMO 患者的最佳抗凝目标，并且可能因基础疾病、患者合并症和血栓/出血风险/事件而异。Ab，抗体：aPTT，活化部分促凝血酶原激酶时间；DIC，播散性血管内凝血病；ECMO，体外膜氧合；GI，胃肠道；HIT，肝素诱导的血小板减少症；PF4，血小板因子四；VWS，冯维勒布兰德综合征

活化凝血时间

ACT 是一项全血测试，可评估肝素或直接凝血酶抑制剂 (DTI) 对接触激活/内在凝血的抑制作用。延长 ACT 的因素包括体温过低、血小板功能/数量和凝血因子水平。ECMO 的建议 ACT 范围为 180-200 秒。然而，ACT 与其他凝血测试的相关性，包括抗 Xa/肝素水平和 aPTT，通常是不一致的。

活化部分凝血活酶时间

aPTT 评估接触激活/内在凝血，用于监测肝素和 DTI，这是一种评估凝块形成的测试。建议的治疗目标最初为 40-50 秒，然后根据出血和/或血栓形成风险滴定至 60-80秒。使用的活化剂是磷脂（鞣花酸），凝块形成是基于机械或光学凝块检测确定的。aPTT 测试受抗凝血酶、因子 VIII、因子 XII 和纤维蛋白原水平的影响。对于肝素监测，aPTT 与抗 Xa 监测经常不一致。aPTT 还用于评估 DTI（阿加曲班和比伐卢定）。临床部位之间变异性和治疗范围不同，所以个体化。

抗 Xa 因子水平

对于普通肝素 (UFH) 治疗，越来越多地使用抗 Xa 水平，并且与 UFH 水平的相关性优于 aPTT。建议的 ECMO 目标水平范围为 0.3 至 0.7 IU/mL；然而，抗 Xa 水平不能评估血凝块的形成。检测可能受到患者 AT 缺乏、高脂血症、凝血因子水平和溶血伴血浆血红蛋白升高和/或高胆红素血症影响。

粘弹性测试

粘弹性测试使用特定的激活剂（例如，组织因子、鞣花酸、高岭土）来评估基于凝块的测定，以评估全血凝块的形成，并且通常用于出血治疗评估而不是抗凝监测。

抗凝血酶

AT 对肝素的有效性至关重要。然而，由于消耗性凝血病和其他原因，ECMO 期间的水平会降低。尽管使用了它，但没有数据支持通过补充 ECMO 患者改善结果。

抗凝治疗

普通肝素（肝素）

普通肝素（肝素）因其可滴定性、可逆性和持续时间短（约 1 小时）而成为主要治疗方法。尽管越来越多地使用，但抗 Xa 监测并未提供有关血凝块形成或其他影响止血平衡的因素的信息。在目标导向治疗时代，没有数据表明维持特定抗 Xa 浓度与改善结果相关，因为需要 ECMO 疾病固有地影响发病率和死亡率。

肝素抵抗

肝素抵抗的定义不明确，因为目前定义表明 > 35,000 单位/天，没有特定的基于体重的剂量，并且基于受高凝状态和血小板增多症高度影响的基于凝块的凝血测试。当大剂量肝素未达到所需的 aPTT 或 ACT 值时，如果不常规使用，检查抗 Xa 水平对诊断有帮助。应仔细评估 DTI 对肝素抵抗益处与风险考虑。

阿加曲班

Argatroban 是一种合成的约 500 道尔顿 L-精氨酸衍生物，通过与凝血酶的单价结合可逆地抑制凝血酶。由于肝脏消除（半衰期 = 40-50 分钟），阿加曲班可能是肾功能衰竭的首选 DTI，已在重症监护室 (ICU) 和 ECMO 人群中进行研究。

比伐卢定

比伐卢定是一种小肽（2400 道尔顿）DTI，可抑制可逆地结合凝血酶。半衰期为 20-30 分钟，但在肾功能衰竭时可延长至 240 分钟。比伐卢定在导管插入实验室中被广泛用作肝素替代品，并被报道用于 ECMO。

肝素诱导的血小板减少症

DTI 阿加曲班和比伐卢定用于诊断或疑似 HIT 需要 ECMO 和其他适应症的患者。在 ICU 和 ECMO 患者中，发生血小板减少症的多种原因，通常诊断具有挑战性。

总之，通过不同的抗凝测试、可变的抗凝方案和依赖于患者潜在疾病过程的 ECMO 结果，优化抗凝临床实践将继续得到完善。此外，更新的简化 ECMO 电路极大地促进了其在全球范围内的应用。肝素是 ECMO 抗凝的主要药物，可以通过多个实验室测试进行治疗。当使用基于凝块的检测（aPTT 或 ACT）进行常规监测时，抗 Xa 水平有助于确定是否达到目标肝素水平。粘弹性测试可用于帮助确定伴有出血的凝血功能障碍。在肝素耐药患者中，应考虑基于体重的给药，评估抗 Xa 水平，并相应调整剂量。或者，切换到 DTI 或 AT 补充剂是潜在的考虑因素。没有统一的 ECMO 抗凝临床实践，因为没有基于证据的共识来指导抗凝剂、监测、治疗目标、最佳水平以及并发症和结果的治疗。对于 1980 年代以来使用的一种模式，仍有大量研究要做，需要进一步研究以确定合适目标。潜在的临床治疗策略如图1所示。

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