miRNA调节心肌肥厚的关键因子 | 实验室诊断技术导航

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微小RNA（MicroRNA，miRNA）是一类高度保守的小RNA分子。miRNA能够与其他蛋白装配形成沉默复合体，并根据碱基互补原则结合靶基因信使RNA的3'UTR区，降解靶基因mRNA并阻遏其翻译，下调靶基因表达从而参与多种生理病理过程[1, 2]。目前发现多种miRNA在心肌重塑的发展中有至关重要的作用，本文将介绍miRNA调节心肌肥厚的关键因子[3]。

 miR-1 

miR-1是肌肉特异性表达的miRNA，也是人类心脏中最丰富的miRNA之一。

心肌细胞中的Ca/CAM信号系统是诱导病理性心肌肥厚发生发展的重要信号通路，也是受miR-1负调控的主要信号通路[27]。体外研究发现miR-1能够靶向负调控上述钙信号通路中的CaM、Mef2a和Gata4基因表达阻断心肌细胞肥大[28]。

胰岛素信号转导通路是一种高度保守的促肥厚通路，该通路活性同样受miR-1抑制。该通路中IGF-1是miR-1的靶基因，在心肌细胞中过表达miR-1能够下调IGF-1基因表达，从而拮抗心肌细胞肥大[29, 30]。

此外miR-1还可通过调控细胞骨架蛋白的表达发挥抗心肌肥厚作用。肌动蛋白结合蛋白Twf-1是miR-1的靶基因之一。在去氧肾上腺素诱导心肌肥厚时，心肌细胞miR-1下调可引起Twf-1的蛋白水平增加，而过表达miR-1能够通过调节细胞骨架，维持心肌细胞的形态，下调肥大标志物水平，表现出抗心肌肥大活性[31]。

※   虽然miR-1表现出抗心肌肥厚作用，但近期研究发现位点特异性氧化修饰miR-1能够通过影响碱基互补配对，改变miR-1的调控靶基因反而促进了心肌肥厚的发生。

 miR-133 

miR-133位于三个双顺反子基因簇上，其中两个基因簇在心肌中特异性表达，研究显示  miR-133具有抗心肌肥厚作用  。

此外，miR-133和Ca2+CaM依赖的钙调神经磷酸酶(CaN)之间存在正反馈调节回路。在体内和体外心肌肥厚模型中CaN活性上调能够抑制miR-133的表达。而被抑制的miR-133通过释放CaN或NFAT，直接或间接激活NFAT途径，介导肥厚进行性发生  [36-38]  。

 miR-208 

miR-208是最重要的富含心脏的miRNA之一，也是目前研究较为广泛的促肥厚miRNA之一。

过表达miR-208能够从表观上增大心脏大小，心室壁增厚，降低心功能  [39]  ，提示miR-208有潜在的促心肌肥厚及心肌重塑作用。在体内和体外的心肌肥厚模型中发现，miR-208a和miR-208b能够通过抑制肥厚负调节因子Thrap1和Myostatin的基因表达，间接促进肥厚标志物β-MHC的活性，促进心肌肥厚的发生  [39]  。尽管在基础状态下敲低小鼠miR-208并不能诱导明显的表型，但在多种应激刺激下miR-208缺失的小鼠心肌细胞肥大程度降低  [39, 40]  。类似地，  通过全身递送miR-208抑制剂能够防止高血压诱导的心肌重塑，改善心脏功能  [41]  。

 miR-155 

尽管非心肌特异性miRNA在肥厚过程的研究较为分散，但是不可否认的多种非心肌特异性miRNA也参与调节心肌肥厚，miR-155就是其中之一。  miR-155在组织中普遍表达，并在淋巴细胞和巨噬细胞中富集。尽管miR-155在心肌细胞中的表达水平较低，但是仍然表现出促心肌肥厚作用。

与胚胎和幼年小鼠相比，成年小鼠心肌细胞具有更高的miR-155表达丰度。敲除miR-155的成年小鼠能够拮抗压力过载或CaN转基因诱导的心肌肥厚，在体外抑制内源性miR-155也具有类似的抗肥厚作用。Jarid2能够抑制细胞周期蛋白D1表达从而抑制心肌细胞增殖  [42]  。Jarid2是miR-155的靶基因，敲除Jarid2能够消除miR-155下调诱导的抗肥厚作用，提示  miR-155依赖负调控Jarid2基因表达促进心肌肥厚  [43]  。

位于淋巴细胞和巨噬细胞中的  miR-155能够通过靶向肥厚相关通路基因以旁分泌形式促进心肌肥厚的发生  。研究发现尿毒症心肌病中浸润的巨噬细胞能够分泌富含miR-155的外泌体，并通过直接靶向下调FoxO3a基因表达，调节心肌细胞焦亡和肥大。相反在尿毒症心肌病小鼠模型中特异性敲低miR-155可诱导更高水平的FoxO3a蛋白表达，下调细胞焦亡标志物caspase-1、IL-1β、IL-18和焦亡的执行分子GSDMD蛋白表达；显著降低心重体重比、减少心肌肥厚区域，改善心脏功能  [47]  。

对于miR-155的研究提示非心肌特异性的miRNA在心肌细胞中的少量表达也能够影响心肌重塑过程。即使非心肌或心肌间质细胞中的miRNA通过旁分泌的形式也可参与调控心肌重塑。

了解miRNA在心肌重塑过程中更多的特异性生物标志物，不仅帮助解释了心肌重塑的发生发展机制，也为心肌重塑诊断与治疗提供了新的工具。尽管目前miRNA作为心肌重塑生物标志物具有良好的应用前景，基于miRNA递送的心肌重塑治疗也进入到临床阶段，但是仍需要进一步的深入探索，以筛选出更具特异性的生物标志物，降低治疗所带来的不良反应，助益心肌重塑的预防、诊断和治疗。（了解其他miRNA对心肌重塑的调节，点击“阅读原文”，进专题读原文！）

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编辑 | 骆秉涵 王迪  

原文以《miRNA在心肌重塑中的作用与临床诊疗价值》为题发表在《临床实验室》杂志2022年5月刊专题“分子诊断”实验室诊断技术导航版块

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