直播回顾：炎症领域的下一个神药是什么？

前言

炎症疾病作为仅次于癌症的第二大治疗领域，其药物研发备受瞩目。

5月26日，中科院院士、上海市免疫治疗创新研究院院长、BiG理事长-董晨，清华北大生命中心研究员／海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任-徐沪济，康诺亚联合创始人、高级副总裁-王常玉，国药中金高级投资经理-何嫣然，作客BiG圆桌派，从科学家、企业家、临床医生和资本视角，论道炎症药物赛道的下一个神药！

 Part 1‍

临床驱动

如何看待炎症领域的下一个神药？

▌ Q1.如何看待炎症领域的下一个神药？

王常玉：根据不同的发病机制和发病机理导致在不同领域会有不同的神药出现，康诺亚推动中的Th2领域IL-4α靶点药物CM310未来有可能会媲美TNFα在Th1领域的地位。

图1 PD-1抗体药物和CTLA-4抗体药物 （来源：kangantu）

徐沪济：从对风湿免疫疾病的治疗规律来看，由于药物研发过程十分曲折，未来的神药不容易预测，但从风湿疾病的致病机理出发，小分子化合物可能是下一个神药！

图2 中美两国批准缓解疾病的抗风湿性生物制剂(bDMARD)和靶向合成疾病修饰抗风湿药物(tsDMARD)的信息对比

（来源：antpedia）

何嫣然：自身免疫疾病是多因素导致的，如何有效识别在人体中起到疾病治疗作用的干预通路在科学层面上需要更多努力！

▌Q2.炎症疾病尚有哪些未满足的临床需求？

徐沪济：目前临床上第一个问题是炎症疾病的诊断。目前早期诊断是医学领域在推动的部分，以帮助尽早治疗和药物研发。第二个问题是目前的药物都不能100%治疗病人，疾病异质性的差别导致药物研发的差别。第三个问题是很多疾病没有很好的诊疗标准，使得很多临床试验无法顺利推进。疾病致病机制的了解推动药物研发，未来还需要从疾病的致病机理出发进行药物研发。另外，目前的临床药物也有一些副作用的问题有待解决。

图3 徐沪济教授团队利用基因遗传数据构建方法模型对强直性脊柱炎进行早期诊断[1]

▌ Q3.最近几年免疫学有哪些新发现值得转化

王常玉：随着免疫学的飞速发展，新机制，新手段，老药新用都是值得技术转化的方面。包括细胞焦亡、固有免疫、新细胞类型等新机制的转化可能开发出有效的药物。CAR-T等新手段也为药物研发提供了工具。老药新用：很多在肿瘤治疗中发挥作用的靶点也可以应用到炎症疾病治疗中，如CTLA-4，PD-1/PD-L1，BTK等。

图4 CAR-Tregs细胞疗法靶向不同类型抗原[2]

何嫣然：自身免疫病人在晚期会伴随一些长期慢性炎症反应导致的变化，有没有更好的药物干预也是很多好的治疗思路。

董晨：目前新冠疫苗的研发思路相对比较老旧，没有把免疫调控等新的知识应用在疫苗的研发中，这些是非常值得关注和进行转化的尝试。

▌ Q4.创新药企有哪些关注的研发热点

何嫣然：从资本市场角度，公司需要考虑具有可期商业化能力的管线，目前中国药企的管线大多是一些很熟悉，不太“新潮”的靶点。这是走到了靶点证明临床价值的一步。中国药企一方面抓国内的广阔市场，以经济可及的药物来打，另一方面是在国际市场证明研发实力，哪怕是在罕见疾病中做出积极有效的信号也是很好的证明效果。

王常玉：中国企业也需要做到成本控制，可以把成本控制在最低，做到在不损失质量的情况下推出有效、有价值、可负担的药物。

图5 《财经》封面：创新药闯关 （来源：sina）

  ▌  Q5.新型免疫治疗药物如何发现最佳适应症    

徐沪济：在临床上，根据医生的经验或者老药新用可能找到最佳适应症，但目前大部分药物研发是从疾病的机制出发来选择适应症，并需要动物模型和临床试验的证据来验证。

王常玉：临床基础和动物模型可以帮助新型免疫治疗药物发现最佳适应症。另外，与基础研究相关的药物如何在发挥治疗效果的同时减轻副作用是需要解决的问题。

何嫣然：同样机理的药物，可以开发不同剂型。另外选择适应症时也需要明确哪些是有市场竞争能力的疾病。

 Part 2 

Q1.评估自身免疫疾病治疗效果或神药治疗效果的伴随诊断机制有没有机会？

徐沪济： 机会肯定存在，如果临床诊断没有标准，临床药物研发就很难推到新的高度，目前类风湿性关节炎的诊断比较好，所以临床试验时的药物评估做的也比较好，但对于其他几乎没有评估标准的很多疾病，在评估方面有很大提升空间。 Q2.请问固有免疫是否会成为未来神药的靶点？可能的固有免疫靶点有哪些？

徐沪济：固有免疫肯定会成为未来的靶点。近些年固有免疫方面开始有进展，邵峰院士在这方面做的比较前沿，而且包括炎性小体和核酸传感靶点在内的很多研究已经开始进行靶向治疗研究。

Q3.对TSLP靶点如何评价？是否会成为哮喘疾病的下一个神药？

王常玉：我们正在开发全球第二个TSLP抗体药物CM326。40%哮喘病人不是由常规的嗜酸性粒细胞高导致的，目前没有很好的药物，TSLP抗体药物能在这部分患者中发挥作用，有可能是哮喘疾病的下一个神药，而且它的适应症可能也不只限于哮喘。

图6 TSLP靶向单抗tezepelumab作用机制[3]

Q4.为什么国内自身免疫疾病市场的药品销售远不如海外市场？

徐沪济：目前国内自身免疫疾病患者人数远超过医生和研究人员，未来一方面是要扩大风湿科医生的影响度和人数，另一方面是加大对基层医生的教育，使生物制剂对病人发挥更多的益处。

何嫣然：做点补充，医生的推荐能力和患者的支付意愿导致可及性的困难。

Q5.随着siRNA成药性的成熟，会对抗体药产生什么影响？

王常玉：短期内siRNA药物短期内需要解决药物稳定性，药代动力学等问题，因此短期内可能不会对抗体药有影响，但从长期看，这些问题得到一定解决后，可能会威胁到抗体药的市场。

Q6.如何看待AHR激动剂本维莫德取代卡泊三醇成为银屑病一线用药的可能性？

何嫣然：本维莫德药物的优势是给药方式是外用涂抹，某些病人觉得主要问题是皮损，更愿意局部给药，而且它是独特的由表型推动到机制，由中国新走到世界新的药物。目前证明该药物与卡波三醇接近的疗效，作为皮肤用药有一定价值。

图7 本维莫德乳膏 （来源：miaoshou）

Q7.如何看待RORγt的成药性？

董晨：RORγt是个很好的靶点，与其序列相似的有RORα和RORβ，能否研发出高特异性针对RORγt的药物，将会对其安全性和有效性有帮助。另外小分子药物研发在药代动力学和药效学方面都有挑战性。RORγt的成药性有待进一步观望。

Q8.国内ADC侧重在肿瘤方面的应用一片红海，评论其在自身免疫疾病的未来？

王常玉：目前ADC基本是化疗药物，自身免疫疾病病人可能不耐受较大副作用，导致ADC可能在自身免疫疾病上发挥作用受到限制，其适用范围可能是在其他药物治疗不好的情况下再选择ADC治疗，或者生命威胁较大的疾病选择ADC治疗。

Q9.自身免疫疾病的早期预防和干预是很好的概念，但这类药物的临床如何设计？

徐沪济：目前临床上普遍认为早期干预会预防发病，但是否干预又会涉及到伦理社会等各方面因素。

董晨：做处补充，找到干预后能痊愈病人中的特异指标，以此为基础，对能阻止发病的病人进行早期干预可能是比较有益。

Q10. 最期待的炎症领域药物及药物研发方向？

王常玉：未来的重磅药物可能是多适应症的药物。此外，新机理也有可能成为比较好的药物研发方向。

徐沪济：针对原位病理组织的发病机理进行干预，会有较好的根本性的治疗结果。

何嫣然：期待看到进展的方向有三个，一是如何针对没有标准治疗的异质性较高的疾病开发出较好的针对性疗法。二是很多自身免疫疾病患者和肿瘤患者出现的伴随性生理过程有很大临床治疗需求。三是如何更好从致病机理进行治疗。

董晨：目前用药基本是终身用药，期待出现像过敏性疾病脱敏的一些治疗手段，使自身免疫性疾病患者重建抗原特异性平衡和恢复耐受，使机体功能恢复到稳态。