SWL 不劣于 URS:一项多中心随机对照非劣效性试验

Shockwave Lithotripsy Versus Ureteroscopic Treatment as Therapeutic Interventions for Stones of the Ureter (TISU): A Multicentre Randomised Controlled Non-inferiority Trial

Dasgupta R, Cameron S, Aucott L, MacLennan G, Thomas RE, Kilonzo MM, Lam TBL, N'Dow J, Norrie J, Anson K, Burgess N, Clark CT, Keeley FX Jr, MacLennan SJ, Starr K, McClinton S. Shockwave Lithotripsy Versus Ureteroscopic Treatment as Therapeutic Interventions for Stones of the Ureter (TISU): A Multicentre Randomised Controlled Non-inferiority Trial. Eur Urol. 2021 Jul;80(1):46-54. doi: 10.1016/j.eururo.2021.02.044. Epub 2021 Mar 31. PMID: 33810921; PMCID: PMC8234516.

冲击波碎石术与输尿管镜治疗作为输尿管结石 (TISU) 的治疗干预：

肾结石病很常见，可因输尿管绞痛引起急性疼痛。国际指南已声明需要一项多中心随机对照试验 (RCT) 以确定无创门诊（冲击波碎石术 [SWL]）或手术（输尿管镜 [URS]）干预是否应该是那些需要积极治疗的患者的一线治疗干涉。这对塑造临床路径具有重要意义。 报告一项比较 SWL 与 URS 的实用多中心非劣效 RCT。 该试验测试了 SWL 与 URS 作为需要干预的输尿管结石的初始治疗相比，最多两个疗程的非劣效性。 主要结果是是否需要进一步干预来清除结石，次要结果包括生活质量评估、疼痛严重程度和严重并发症；这些是基于基线、8 周和 6 个月的问卷调查。我们纳入了 16 岁以上患有单一输尿管结石且临床上认为需要干预的患者。计划进行意向治疗和符合方案分析。 该研究在 2013 年 7 月 1 日至 2017 年 6 月 30 日期间招募。我们从总共 1291 名符合条件的患者中招募了 613 名参与者，其中 306 名随机分配到 SWL，307 名随机分配到 URS。SWL 组有 67 名患者 (22.1%) 需要进一步治疗，而 URS 组有 31 名患者 (10.3%) 需要进一步治疗。绝对风险差异为 11.7%（95% 置信区间 5.6%、17.8%）支持 URS，这在我们为证明 SWL 非劣效性设定的 20% 阈值之内。 该 RCT 旨在测试 SWL 是否不劣于 URS 并证实了这一点；尽管 SWL 是一种门诊非侵入性治疗，对患者和减少住院医疗保健资源的使用都具有潜在优势，但该试验显示，与 SWL 相比，URS 的总体临床结果具有优势，反映了当代实践。输尿管结石治疗干预 (TISU) 研究提供了新的证据来帮助指导针对这种常见健康状况选择治疗方式。 我们提出了比较输尿管镜检查与体外冲击波碎石术治疗输尿管结石的最大试验。虽然输尿管镜检查在结石清除方面的结果略有改善，但正如预期的那样，冲击波碎石术在医疗保健成本方面的结果更好。这些结果应该使患者和医疗保健提供者能够优化这种常见泌尿系统疾病的治疗途径。

关键词： 症状性输尿管结石的治疗干预，输尿管结石，输尿管镜检查，体外冲击波碎石术，试验，随机对照试验

一、简介

   全球范围内，肾结石病发病率不断上升，医疗资源压力也随之增加，尤其是急性输尿管绞痛的紧急处理 [1] 。虽然最近关注保守医疗管理（医疗驱除疗法） ，但更大的挑战是如何管理不能自发排出并需要积极干预的结石。这些患者通常是急诊科的多名就诊者，经常需要入住住院病房，最终可能需要积极的手术治疗。 在紧急情况下，可以通过临时肾造口术或输尿管支架引流被结石阻塞的肾脏，而最终的碎石手术包括冲击波碎石术 (SWL) 或输尿管镜激光碎石术 (URS)。SWL 可以在门诊进行（通过使用固定部位或移动碎石机），而 URS 通常需要全身麻醉并在手术室进行。尽管这两种方式都可用了 2 多年，但方式的选择通常基于当地资源和专业知识、患者选择和可及性。这是由于缺乏高质量的证据，患者和临床医生都可以根据这些证据选择治疗方案 。 我们描述并报告了一项大型实用随机多中心研究的结果，该研究比较了 SWL 与 URS（有症状的输尿管结石的治疗干预或 TISU 研究），评估对患者重要的临床结果（即，需要进一步干预）和重要的继发性生活质量等结果指标，以便为患者、临床医生和卫生保健专员提供指导。

2. 患者和方法

2.1。研究设计和参与者

在这项随机、非劣效性试验中，我们从 25 家英国国家卫生服务 (NHS) 医院招募了诊断为单侧输尿管结石的患者。参与的先决条件是该地点有一个“固定地点”碎石机。我们纳入了年龄≥16 岁、患有任何大小的结石、经肾脏、输尿管和膀胱非对比计算机断层扫描 (CTKUB) 证实并被认为需要干预并满足以下纳入和排除标准的成年人：

纳入标准如下：

1 CTKUB 确认存在石头（包括侦察片）

2 存在需要干预的输尿管结石（作为主要干预措施或保守治疗失败后）

3 年龄≥16 岁

4 需要治疗的任何大小的单个输尿管结石

5 患者对 SWL 或 URS 治疗的临床适用性

6 患者提供书面知情同意的能力，包括遵守试验要求

排除标准如下：

1 怀孕

2 未经CTKUB确认的石头

3 双侧输尿管结石

4 尿路解剖异常（如马蹄肾或回肠导管）

5 患者无法理解或完成试验文件

    我们向患者提供了 TISU 患者信息表，如果他们决定参加，他们被要求提供书面知情同意书。训练有素的现场工作人员、研究护士和临床医生招募参与者参加试验。 该试验得到了苏格兰北部伦理委员会 1（参考：13/NS/0002）、赞助商 NHS Grampian 和阿伯丁大学以及每个参与地点的 NHS 组织的研发部门的批准。我们按照良好临床实践的原则进行了试验，并在英国临床研究网络组合（UKCRN 研究 ID 13979）上注册，并获得了国际标准随机临床试验编号（ISRCTN92289221）。 已发布的协议[4] 中提供了这些方法的全部详细信息。

2.2. 随机化

通过托管在阿伯丁医疗保健随机试验中心 (CHaRT) 的集中随机化系统，参与者以 1:1 的比例分配给 SWL 或 URS。最小化协变量是中心、结石大小（≤10 或 >10 mm）和结石位置（上、中或下输尿管）。

2.3. 程序

我们在随机分组前收集了基线临床数据和参与者报告的生活质量和疼痛。随机分组后，为患者提供了分配干预的日期。我们要求参与者在随机分组后 8 周和 6 个月完成随访问卷。现场工作人员在这些相同时间点通过病例报告表提供临床信息。 各中心首席研究员负责对疑似严重不良事件进行分级并向试验办公室报告，供首席研究员确认。申办者和研究伦理委员会监测所有安全事件。我们没有收集非严重不良事件。

2.4. 结果

主要临床结果是结石发作的消退，定义为在随机分组后 6 个月内无需进一步干预即可促进结石清除。然而，当与合作者分享结果时，很明显，使用这种二元结果的补充，即需要进一步治疗，在非劣效性框架中结果更容易解释，因此我们将结果表达为这样。在随机分组后 8 周和 6 个月收集所有接受的进一步干预（以及任何严重并发症 [Clavien-Dindo ≥3 级]）。次要结果是疼痛（数字评定量表）、自我报告的镇痛药使用天数、使用 EQ-5D-3L [5]的生活质量 （使用英国值集），以及简表 (SF)-12 物理 (PCS) 和心理 (MCS) 组件汇总分数 。

2.5. 统计分析

    我们的样本量计算假设，根据最新系统评价的证据，URS 组的无结石无进一步干预比例为 0.75 (P1)，SWL 组为 0.65 (P2)  [3] . 我们使用 20% 的非劣效性边际（因此 P2 – P1> –0.20 来推断非劣效性）。使用上述参数 P1 和 P2 对数千次固定大小的试验进行模拟表明，估计 95% 置信区间 (CI) 的下限需要每组 450 次试验，以排除具有 90% 功效的 –20%。由于我们计划的分析方法是符合方案的（即排除交叉），我们将其增加到 1000 以减少主要结果（由于交叉的可能性）。非劣效性界值来自对英国泌尿外科医师协会泌尿外科分会成员的调查。由于招聘速度低于计划，我们的资助者要求重新评估样本量计算背后的假设。这是通过与我们的独立数据监测委员会 (DMC) 以及随后与资助者讨论来自 267 名参与者的试验汇总主要结果来完成的，并且样本量从 1000 修改为 750。DMC 和资助者的观点是符合方案分析的重要性仅次于意向治疗 (ITT) 方法。因此，使用所有可用数据进行初步分析（并假设 SWL 组的无结石比例为 65%，URS 组的无结石比例为 75%），750 的可实现样本量超过 80 % 功率（补充材料中的全部详细信息）。DMC 和资助者的观点是，符合方案分析的重要性仅次于意向治疗 (ITT) 方法。因此，使用所有可用数据进行初步分析（并假设 SWL 组的无结石比例为 65%，URS 组的无结石比例为 75%），750 的可实现样本量超过 80 % 功率（补充材料中的全部详细信息）。DMC 和资助者的观点是，符合方案分析的重要性仅次于意向治疗 (ITT) 方法。因此，使用所有可用数据进行初步分析（并假设 SWL 组的无结石比例为 65%，URS 组的无结石比例为 75%），750 的可实现样本量超过 80 % 功率（补充材料中的全部详细信息）。

     治疗组在基线和随访时使用平均值（带有标准偏差）、中位数（带有四分位间距）和相关的数字（带有百分比）进行描述。我们使用具有对数链接函数和稳健误差方差的广义线性模型分析了主要结果，以估计协变量调整的相对风险并得出风险差异 [7] . 模型针对试验中心（随机效应）、结石大小（≤10 和 >10 mm）、结石位置（输尿管上、中或下）以及年龄和性别的设计协变量进行了调整。鉴于 TISU 评估两种护理途径的务实性质，我们分析主要结果的主要方法是 ITT。在 ITT-1 分析中，所有参与者都被“随机化”，包括那些在干预前通过石头的人（这反映了英国国家卫生服务中心 SWL 和 URS 的等待时间）设置。标记为 ITT-2 的第二次分析重复了这一点，但排除了在第一次随机干预之前通过结石的所有参与者。对于非劣效性试验，ITT 方法可能是保守的，因此我们还预先指定了符合方案分析。标记为 PP-1 和 PP-2 的结果反映了上述 ITT 分析，但仅包括按照他们分配到的护理途径接受治疗的参与者（即，不包括交叉）。主要结果反映了需要进一步干预的数量；因此，更高的数字是更糟糕的结果。因此，为了避免双重否定，我们使用绝对风险差异（从我们的模型估计）周围的置信区间上限排除了预先指定的 20% 的非劣效性边际来得出非劣效性结论。我们没有对缺失的数据进行调整，因为我们拥有所有同意使用其临床数据的参与者的完整结果数据（除了六个随机化后排除）。不包括分频器）。主要结果反映了需要进一步干预的数量；因此，更高的数字是更糟糕的结果。因此，为了避免双重否定，我们使用绝对风险差异（从我们的模型估计）周围的置信区间上限排除了预先指定的 20% 的非劣效性边际来得出非劣效性结论。我们没有对缺失的数据进行调整，因为我们拥有所有同意使用其临床数据的参与者的完整结果数据（除了六个随机化后排除）。不包括分频器）。主要结果反映了需要进一步干预的数量；因此，更高的数字是更糟糕的结果。因此，为了避免双重否定，我们使用绝对风险差异（根据我们的模型估计）的置信区间上限排除了预先指定的 20% 的非劣效性边际来得出非劣效性。我们没有对缺失的数据进行调整，因为我们拥有所有同意使用其临床数据的参与者的完整结果数据（除了六个随机化后排除）。我们使用绝对风险差异（从我们的模型估计）周围的置信区间上限排除了预先指定的 20% 的非劣效性边际来得出非劣效性结论。我们没有对缺失的数据进行调整，因为我们拥有所有同意使用其临床数据的参与者的完整结果数据（除了六个随机化后排除）。我们使用绝对风险差异（从我们的模型估计）周围的置信区间上限排除了预先指定的 20% 的非劣效性边际来得出非劣效性结论。我们没有对缺失的数据进行调整，因为我们拥有所有同意使用其临床数据的参与者的完整结果数据（除了六个随机化后排除）。

    次要结果以类似的方式使用适用于所分析结果的分布形式的广义线性模型进行比较，但在优势框架中。我们使用线性混合模型来重复测量生活质量数据，通过包括随机化后 8 周和 6 个月的固定（标称）时间点的逐次治疗交互作用来估计治疗效果。我们使用多重插补方法来处理缺失的 EQ-5D-3L 和 SF-12 结果数据。对于这些结果中的每一个，我们分别为试验的每个组生成了 50 个插补集。我们的插补模型使用基线和 8 周评分、接受的治疗、结石大小、结石位置（上、中和下输尿管）、性别、年龄、中心和主要结果状态来预测缺失的 EQ-5D-3L 和 SF -12 分。

     通过在我们的主要结果模型中包括亚组与治疗的相互作用来探索三个先验亚组变量对主要结果的调节作用。这些是结石大小（≤10 和 >10 毫米）、结石位置（上、中或下输尿管）和性别。我们使用森林图来总结使用 99% CI 的亚组内治疗估计值。我们使用 Stata 15（StataCorp LP，College Station，TX，USA）进行所有统计分析 [8] 。

3. 结果

在 2013 年 7 月 1 日至 2017 年 6 月 30 日期间，我们随机分配了来自 25 个英国二级保健中心的 613 名（3209 名筛选的 19%）参与者。共有 306 个分配给 SWL，307 个分配给 URS；各组在基线时平衡良好（ 表格1 ）。在 SWL 组中，37 名 (12%) 患者未接受分配治疗并患有 URS（改变分配治疗的原因包括医疗原因、SWL 时未见结石和患者选择）。在 URS 组中，12 人 (4%) 未接受分配的治疗并接受了 SWL（改变的原因是医疗原因和患者选择）。SWL 组 52 人 (17%) 和 URS 组 36 人 (12%) 的结石在治疗前排出（即，治疗前成像显示没有可见结石且症状已消退）。参与者通过试验的流程总结在一个 CONSORT 图（ 图1 ）。

图1

在我们的初步分析 (ITT-1) 中，SWL 组有 67 名患者 (22.1%) 需要进一步治疗，URS 组有 31 名患者 (10.3%) 需要进一步治疗。 表 2 ）。ITT-1 结果给出的绝对风险差异为 11.7%（95% CI 5.6-17.8），95% CI 的上限在非劣效性阈值内。当排除在治疗前通过结石的参与者 (ITT-2, PP-2) 时，估计值更倾向于 URS，因此，对于符合方案分析 (PP-2)，SWL 不再被认为不劣于 URS . 结果在补充图 1 中进行了直观的总结。亚组内的治疗效果在补充图 2 中进行了总结，并且在所有阶层中都相当均匀；没有证据表明亚组缓解了治疗效果。

两种护理途径中治疗相关并发症的数量相似（ 表3 ）。每组严重并发症的发生率相似（SWL 组为 3.6% [9/247]，URS 组为 2.7% [7/262]）。URS组仅1例死亡，与治疗无关；这一低数字 (<1%) 符合预期，因为这些程序通常与极低的死亡率相关。在 URS 组中都有两种危及生命的并发症——一种是心脏并发症（患者曾患有心肌梗塞），另一种是肺部并发症（肺栓塞，患者近期也接受过骨科手术）；两者均未评估为可归因于试验干预（或麻醉）。与 SWL 途径相比，URS 途径中的并发症（接受任何治疗的参与者）略少，

次要结局报告于 表 4 . 我们发现疼痛测量和可接受性测量的护理途径之间存在相似的模式。8 周时，自我报告的疼痛程度较低。SWL 组的参与者报告服用止痛药的频率更高（发生率比 1.38 [0.93, 2.06]），但两组服用止痛药的天数都很少。在做出回应的人中，每组超过 80% 的人表示他们会向患有输尿管结石的朋友推荐他们的治疗方法，并且没有证据表明这在两组之间存在差异。生活质量，由 EQ-5D-3L（平均和视觉量表）测量，SF-12 PCS 和 MCS 组件报告于 表 4 和 图 2 . 从基线到 6 个月，两组的试验生活质量在试验期间都有所改善。无反应者往往是男性且年龄较小。当我们仅使用观察到的数据时，对于 SF-12 PCS 和 MCS 以及 EQ-5D-3L 视觉模拟量表，URS 的效果虽小但一致，且 EQ-5D-3L 评分从 8 周开始可能会持续改善. 然而，当我们使用多重插补模型时，这些影响会减弱。以天为单位的等待时间在 表 5 . SWL 护理途径中超过 90% 的参与者在 8 周内接受了治疗，URS 护理途径中的参与者在 8 周内接受治疗的比例略低（86%）（不包括在两种途径治疗前通过结石的患者） .

图 2

使用 EQ-5D-3L（平均分数和 VAS）和 SF-12 身体 (PCS) 和心理 (MCS) 组件分数随时间绘制完整病例生活质量数据。EQ-5D-3L 是由五个问题组成的复杂组合，得分为 0-2，其中 0 代表“没问题”。最终，使用英国值集，将这些组合在一起，使最高分数为 1，表示最佳健康状态。EQ-5D VAS 是一个视觉模拟量表，范围从 0 到 100，其中 100 表示最佳健康状态。SF-12v2：身心健康综合评分（PCS和MCS）是12个问题的分数，从0到100；对于每个等级，0 表示测量的最低健康水平，100 表示最高健康水平。SF-12 = 短格式-12；SWL = 冲击波碎石术；URS = 输尿管镜检查；VAS = 视觉模拟量表。

4讨论

在我们的试验中，我们发现 SWL 组在 6 个月时的进一步干预率比 URS 组高 11.7%（95% CI 5.6-17.8%），但这种差异是非劣效的。也就是说，它在研究开始时设定的 20% 限制内以证明非劣效性，这将使患者和泌尿科医生可以接受作为初始治疗途径。然而，我们的结果，正如对那些在治疗前没有清除或排出结石的人进行的符合方案分析所证明的那样，证实了之前的发现，证明了使用 URS [3] 、 [9] 可以更好地清除结石。

一旦做出进行积极干预的临床决定，有两种主要途径可用：从 SWL 开始的治疗和从 URS 开始的治疗。在比较两种治疗方法时，临床有效性和经济有效性之间的平衡存在不确定性，TISU 旨在解决这一问题。这种不确定性反映了两种治疗方法的差异、所达到的临床结果以及与每种治疗方法相关的成本。这也反映了这样一个事实，即对于患者而言，治疗的等待时间、侵入性、全身麻醉的需要、住院时间和完全康复的时间等方面存在重大差异。

对于患者和临床医生而言，在这些治疗途径之间做出决策的一个关键因素是并发症。出于本研究的目的，我们没有收集有关这些治疗的预期低度并发症的数据，这些并发症已得到充分报道 [10] ，但侧重于严重并发症，这些与 SWL (4%) 和URS (3%) 途径。

我们使用两种通用的生活质量指标（EQ-5D-3L 和 SF-12）来评估生活质量。通过这些通用的生活质量测量（不是针对这种情况），URS 和 SWL 臂的基线都得到了改善，维持了长达 6 个月。我们承认这方面的潜在限制。首先，在两个随访时间点对问卷的响应率都很低，尽管这在输尿管结石试验中并不少见。对观测数据的估计有利于 URS，但当我们考虑缺失数据时，这些估计会减弱。然而，围绕估算估计值的置信区间排除了生活质量方面任何具有临床意义的差异。其次，鉴于没有针对输尿管结石的特定条件生活质量工具，

鉴于每种护理途径中干预措施的性质，不可能采用盲法。我们不认为这是一个弱点；相反，它反映了我们试验的务实性质，植根于英国目前的泌尿外科实践。我们的方案允许“交叉”，因为两种治疗方法都可用，并且参与者临床状况的变化可能要求改变方法，事实上，正如预期的那样，这种情况发生了。这反映了有症状患者在现实生活中的临床决策，而且这不太可能受到试验招募的参与者的影响。其他因素可能会影响患者的选择（如交叉患者中所见，例如，需要麻醉）和临床医生的选择，例如医疗保健资源的使用（进入手术室和床位）。还有一部分参与者在治疗前通过了结石，这反映了这些程序在现实生活中的等待时间。然而，无论参与者是否接受了分配的 SWL 或分配的 URS 治疗，ITT 和符合方案分析都显示出大致一致的结果。我们关于 URS 和 SWL 途径的比较有效性的结果可推广到其他环境，因为这两种途径在全球泌尿外科实践中广泛可用和使用。

5结论

   我们的初步分析发现，SWL 不劣于 URS。一系列敏感性分析的总体情况是，URS 在进一步干预的需要方面始终优于 SWL，但该程序可以包含在护理路径中，并根据当地利益相关者的情况和偏好决定使用哪个程序. 来自 TISU 的证据为个人患者或一般医疗保健委托级别的决策提供了坚实的基础。