肿瘤是如何导致恶液质的 ？

  人的免疫系统是防御用的，否则完全可以去掉而不会影响到代谢和生存。免疫系统不是天生的，是出生之后几个月内建立的。免疫系统有两个大的分支：就是我在讨论炎症时常提到的先天应急免疫和后天过继免疫（过继这个字眼来自英文直译，实际上更贴切的翻译应该是适应性，就是指根据抗原来针对性应答）。先天免疫管应急，比如创伤，出血等情况。先天免疫没有对某个抗原的识别，启动与否完全靠应急信号。 一个比喻就是先天免疫有点一窝蜂涌上去先看看的意思。我们平时受伤的时候伤口马上出现红肿就是应急反应，也叫炎症。相比之下，后天过继免疫是抗原特异的，针对性非常强，但如果启动，效率极高，且副作用很小。 当然是后天过继免疫好使，但过继免疫自己很难启动，需要先天应急免疫那个一窝蜂帮忙。          

所以人类进化上一个最典型的免疫应答应该是这样的：一个野人在狩猎中被野兽抓伤。伤口马上招致先天应急反应。伤口处的细菌（来自野兽的爪子）会开始繁殖。但伤口的炎症呼唤主管抗原特异的淋巴细胞来看看有没有抗原（当然有）。淋巴细胞看到细菌的抗原，于是开始启动后天过继免疫应答。针对细菌抗原的淋巴细胞迅速增殖扩大数量，在一两天内开始显示攻击的力量。同时这些激活和增殖的淋巴细胞通过细胞之间交流的方式 “告诉”先天免疫的应急细胞可以熄火了，这里有过继免疫来处理。于是先天免疫熄火，不再造成疼痛和红肿。而过继免疫则开始打扫战场，将最后一点点抗原彻底消灭。之后，过继免疫通过保留一部分特殊的细胞留下一个“记忆”，以便下一次再次发生同样感染的时候能够更快启动应答。这样就完成了一个完美的防御战。  但是如果先天免疫应急（不需要抗原，只需要创伤和细胞死亡）之后，过继免疫看不到抗原怎么办？这就是很多问题的原因。什么问题呢？举个最切实的例子：当今的禽流感。为什么死人？首先，禽流感致死的根本原因不是病毒感染的直接伤害，而是感染诱发的应急炎症。由此而来，对于有严重症状的病人，临床干预的根本出发点不是抗病毒而是抗炎症。这话放在这里等着验证。下面是道理，不那么好懂。但听得懂听不懂是你们的事，讲的出来讲不出来是我的事。 　　

为什么黑手不是病毒感染杀死的细胞而是炎症呢？因为病毒感染杀死的细胞数不足以造成多大的直接伤害，最多就是呼吸道的表皮细胞大量死亡。但是这个大量细胞死亡会引起先天免疫的应急反应（也就是炎症）。如果这个炎症得不到后天过继免疫的接班和下调就会出现我们看到的临床症状（心肺衰竭）。但禽流感感染后宿主会不会及时启动后天的过继免疫呢？那就说不定了，因人而异。从目前的情况看，肯定是在一些人群中不能启动这个应答。          

为什么在有些人体内就不能启动后天过继免疫应答呢？

这里有两个因素会影响到应答的启动。 一个是每个人免疫构成的不同，识别的抗原序列不同。 比如说，流感病毒N蛋白的某一段在你的免疫看是抗原，在我的免疫看就不是，我的免疫有可能看到H蛋白上的一段序列是抗原。这个是天生的，不可改变，有点“命”的成份。总的说，禽流感病毒很小，潜在能够提供抗原的病毒序列很少，相对来说免疫原性不高，不容易很快启动一个后天特异的抗病毒免疫应答。 另一个影响因素就是炎症的高低了，这个几乎跟死了多少宿主细胞成正比。 而死多少细胞跟上一个复制循环后放了多少自由病毒出来，这些病毒又再次感染了多少细胞有关。          

要知道，每一次循环的放大率可以是成千上万的。就是说上一个循环病毒杀死了我身上一百万个细胞（不算多），我的应急免疫没有因为这一点小小的“创伤”而大兴问罪之师。但这一百万死细胞里会放出多少新的病毒呢？至少一千倍。就是说一天之后，当这新放出来的病毒再次感染的时候，它们有可能感染一个亿的细胞，杀死这些细胞并释放一千个亿的病毒颗粒。当一个亿的细胞集中死亡的时候，你的应急免疫系统就疯了。于是就有了高烧以及其他一系列的症状。 这个炎症是帮助特异性免疫启动的，但如果不能启动，则会造成越来越高的炎症以至于失控。        

对于有些人，如果病毒的复制循环正好造成了少量细胞死亡，但又没有少到应急反应看不见，那么他就有更多的时间来启动过继免疫而不至于炎症过高。但对于另一些人，前一个循环处于应急反应的警戒线之下，下一个循环又放大太多，造成了应急反应亢奋，那他就悲剧了。 总的来说，后天特异的抗病毒应答启动得越早，病人下调先天炎症的时间就越充分，整个感染清理过程就越平稳。 这就解释了为什么有些人同样是感染了H7N9，但发一点烧就好了（昨天上海报道的那个4岁小孩子），跟普通感冒没有多大差别，但另一些人就会丧命。          

前面讲了很多炎症致死的机理。那么癌症是怎么诱发恶液质（炎症）的呢？以前很多年研究人员都是在假设癌细胞可能分泌一种诱发恶液质的因子。曾经也有过数个怀疑对象。比如说著名的肿瘤坏死因子（TNF-a）的前身就叫“恶液质因子”，原因是发现恶液质体液中常常会有这个因子。后来另一队研究人员发现内毒素可以诱导血液里产生能使肿瘤坏死的因子，最后一定性：两个蛋白质是一个东西。         

 按说看到这件事太重要了，顺藤摸瓜的话今天就不是这个局面了。但令我惊奇的是这个30年前的重要发现居然就没有人去追踪。为什么这两个完全不同的因子却是同一个东西？难道说肿瘤的坏死跟恶液质之间有什么关联？到今天我可以有把握地告诉你们： 在缺失了抗肿瘤特异性免疫调节的前提下，肿瘤坏死将直接导致恶液质！ 我奇怪的是：如果我们在30年前就得出这个结论，如果我们知道肿瘤细胞的死亡很可能导致致命的恶液质，我们还会拼命地去搜寻各种人为杀死肿瘤细胞的方法吗？           

这里跑开多说几句题外话吧。我们人类的癌症研究走了几十年的弯路（甚至是死路），为什么？我今天站在山顶上，望着山下另一边还在忙忙碌碌地追求创造“奇迹”与财富的癌症研究大军，心里已经很清楚他们走到弯路上的原因。不是其他的研究人员不够聪明，我相信单独地拿出来，他们每一个人都是思维敏锐。也不是他们不够勤奋，他们当中的绝大多数都比我勤奋有余。从一个“过来人”的角度看，我深知把他们“逼”入歧途的是当今流行的研究基金审查制度，是世俗和功利的诱惑，是既得利益集团的把持与胁迫，更是人性在生存压力下的软弱与无奈。当吃饭和生存必须靠发表论文才能保障的时候，可以想象结果是什么吧：最能造假的才最有饭吃，靠造假上去的不会承认错误。。。         

 你们知道西方科学的起源来自什么人吗？是每天要靠劳动才能果腹的穷人，还是吃饱了撑得没事干受好奇心驱使的贵族？一个不需要靠造假欺骗得到下一年食物的贵族干嘛要不顾事实编造实验结果呢？所以，从人性上讲，今天的饭碗与实验结果直接挂钩的制度是注定要失败的。正是这个失败的制度导致了当年过度追求“肿瘤坏死”，而不是恶液质，导致了完全不去追踪为什么两个看似不着边的东西却是同一个。因为TNF的临床商业潜力太大了，大到你给不出一个数字来。所以所有的人都盯着肿瘤坏死因子不放，都希望发现下一个肿瘤坏死因子，都因此而名利双收。但是我告诉你们：科学不可能名利双收。科学可以允许出名，但决不该导致发财，那样就是误导了，几十年的误导至今还在发生。          

好了，回来讲我们的科学吧（这个是最让人踏实的感觉）。除了肿瘤坏死因子，后来还有人报道说是其他白介素，比如白介素-1B和白介素-6等，是导致恶液质的关键因子。所有这些因子都不能单独稳定地在正常实验动物身上复制出恶液质，所以按照科学的逻辑，都不能算是恶液质因子。再后来看到的各种因子多了，大家好像明白了一个道理：恶液质不一定是一个因子的问题，而是一堆因子的问题，有时候是这个多一些，有时候是那个高一点，但都不是单一的，而是一个复杂的，由各种免疫因子推动的现象。由于这些免疫因子也会在各种炎症中出现，有人也使用了“炎症”这个字来描述恶液质。但是仔细看，这些人的本意不是我今天说的炎症，而还是由于某个白介素因子异常导致的简单免疫紊乱。由于思路不对，应对的方法自然不管用。恶液质的研究进行了几十年 （处于冷门），没有实质性的进展，这个你们可以从至今临床上对癌症晚期恶液质病人的束手无策就可以判断。 　　  

那么肿瘤到底是怎么启动恶液质的呢？我们目前还不敢说十分肯定，但是基本上不外是两种条件：一个是大量的肿瘤细胞死亡， 类似于肝脏的缺血灌注，导致大量死细胞进入循环，使机体误认为是大创伤，产生应急炎症。但接下来特异性免疫起不来（没抗原，没有预存免疫，或者已经耐受），造成炎症不断上升，最后失控。 第二种情况是先由局部炎症发展而来，最后变成系统炎症。 局部炎症最有可能的是血管破裂和肿瘤死亡一起造成的“创伤”信号。血管为什么破裂？因为肿瘤细胞，特别是扩散到外周的单个细胞不具备完美的供血程序。血管在这些细胞当中生长会有很多不确定性，比如说内外结构不完整，生长方向不确定。造成的结果就是血管一边生长，一边垮塌，造成肿瘤内出血，诱发炎症。而肿瘤细胞由于供血不完美，也会不断生长，不断饿死或者被瘀血泡死。从解剖上看就是一个破破烂烂，血肉模糊的组织。这种局部炎症一旦变得越来越严重，就会向循环系统释放炎症信号。只要局部炎症不能帮助特异免疫启动，最终就可能扩散到全身，变成恶液质。         

 一个必须回答的问题是为什么原发肿瘤大多数时候不引起炎症（恶液质），但复发或者扩散肿瘤大多数都会诱发恶液质呢？这个观察是临床事实，也是为什么原发肿瘤很少死人而复发或者转移癌很快死人的根本原因。但是为什么会是这样？我们从两个方面看到了可能的解释。 一个是原发肿瘤一般供血相对稳定，肿瘤内血管和肿瘤细胞自发坏死的情况少。而扩散肿瘤则可能出现很高的血管与肿瘤细胞坍塌坏死的情况，容易诱发局部炎症（上面讲过这个道理）。再一个就是特异性抗肿瘤免疫是否存在。 以前就讲过后天过继免疫可以调节先天应急炎症。反过来说，如果我们看到炎症很高，那么我们可以肯定后天过继免疫没有工作。原发肿瘤与特异性的抗肿瘤过继免疫之间有一个平衡，互相依赖，互相制衡。这个抗肿瘤的过继免疫是可以控制炎症水平的，所以原发肿瘤多数情况下看不到恶液质。当然少数情况比如说胰腺癌往往有恶液质存在，但那种情况几乎都是有远端转移的，也就是说是表明抗肿瘤过继免疫已经没有了。对于很多扩散肿瘤来说，它们的出现都是发生在原发肿瘤已经没有了，供养抗肿瘤过继免疫的抗原一旦没有了，这个免疫应答也会衰竭。当这个应答衰竭到不能再消灭新出现的扩散灶的时候，扩散灶就会发展，就有可能因为肿瘤和血管的微环境诱发炎症并发展成为恶液质。这就是我对这个问题的解释。 

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