心闻速递 | PD-1和PD-L1抑制剂所致的不良心血管并发症：一项采用竞争风险分析的倾向评分匹配队列研究

编译：天津医科大学第二医院 郑屹  刘彤

01背景
程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂，如派姆单抗、钠武单抗、阿特珠单抗，是一类主要的免疫检查点抑制剂（ICIs），对黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和膀胱癌等多种不同类型的实体肿瘤具有良好的临床疗效。然而，其使用与动脉粥样硬化、结肠炎、肝炎、促肾上腺皮质激素缺乏、甲状腺功能减退、Ⅰ型糖尿病和急性肾损伤等不良事件相关。 心血管并发症约占ICIs相关药物不良反应的2%，最常见的是心肌炎，其他报道的心血管异常还包括左心功能不全、急性心肌梗死、心律失常和心力衰竭，这些心脏毒性的累积发病率仍有待研究。

2022年3月17日，Cardio-Oncology上发表了一篇相关文章，旨在研究接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的癌症患者新发心脏并发症的发生率（IR）。

02方法  
纳入自PD-1或PD-L1抑制剂上市进入临床以来至2019年12月31日在中国香港公立医院接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗且无心脏并发症的患者。   主要结局为发生心力衰竭、急性心肌梗死、心房颤动或心房扑动，随访截止日期为2020年12月31日。使用最近邻搜索策略（0.1卡尺）进行PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂使用之间的倾向评分匹配，患者人口统计学、既往合并症和非PD-1/PD-L1药物的比例为1:2。建立单因素和多因素Cox回归分析模型。  

敏感性分析中考虑竞争风险模型和多种倾向匹配方法。

03结果  
1.基线特征    
最初，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的2426名癌症患者被确定（图1）。在排除433名既往患有心脏并发症的患者和34名同时接受PD-1和PD-L1抑制剂治疗的患者后，1959名患者最终被纳入研究队列。   根据人口学、Charlson’s标准合并症指数、既往合并症和非PD-1/PD-L1药物，进行PD-1和PD-L1抑制剂的倾向评分匹配，比例为1:2，共产生663名患者的匹配队列（表1）。  
  

图1 描述研究队列来源的研究流程图

表1 接受PD-1和PD-L1治疗的患者1:2倾向评分匹配前后的临床特征  

2.随访期间心血管不良结局及其显著预测因子  
匹配队列中，425名患者死亡（IR：64.10%），91名患者（IR：13.72%）出现新发心脏复合结局。其中心力衰竭75例（IR：11.31%），急性心肌梗死8例（IR：1.20%），心房颤动8例（IR：1.20%），心房扑动2例（IR：0.30%）。PD-L1组复合结局发生率低于PD-1组（7.0% vs 20.7%；P<0.001）。   221名接受PD-L1治疗的患者中，11例（IR：4.97%）出现复合结局，其中心力衰竭10例（IR：4.52%），心房颤动1例（0.45%），未发生急性心肌梗死或心房扑动。442名接受PD-1治疗的患者中，80名患者（IR：18.09%）发生复合结局，其中心力衰竭65例（IR：14.70%），急性心肌梗死8例（IR：1.80%），心房颤动7例（IR：1.58%），心房扑动2例（IR：0.45%）。   按不良心血管结局分层的患者特征如表2、表3所示。接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的癌症患者1:2倾向评分匹配前后新发心脏并发症的累积发病率和全因死亡率曲线如图2、图3所示。  

表2 发生复合结局的患者1：2倾向性评分匹配前后的临床特征

表3 1:2倾向评分匹配前后新发心脏并发症结局和全因死亡率的显著单因素预测因子

图2 1:2倾向评分匹配前按PD-1或PD-L1抑制剂使用情况分层的癌症患者新发心脏并发症的累积发病率和全因死亡率曲线  
 
图3 1:2倾向评分匹配后按PD-1或PD-L1抑制剂使用情况分层的癌症患者新发心脏并发症的累积发病率和全因死亡率曲线   单因素COX回归模型确定了倾向评分匹配前后主要复合结局和全因死亡率的显著预测因子（表3），匹配队列中PD-1/PD-L1抑制剂治疗的变异性显著指标如图4所示；多因素COX回归模型（表4）对显著人口学特征、既往合并症和非PD-L1/PD-1药物进行了多重调整，证实了PD-L1治疗对新发心脏并发症和死亡风险的保护作用明显优于PD-1治疗（HR<1，P<0.05）。  
图4 配对队列中按PD-1/PD-L1抑制剂使用情况和复合结局发展分层的显著实验室检查变异性箱形图   表4 新发心力衰竭、急性心肌梗死、心房颤动和心房扑动患者PD1/PD-L1治疗前后的住院特征比较  

3.PD-1/PD-L1抑制剂治疗前后的医疗利用  
总体累积住院时间较长（HR：1.01；95% CI：1.00-1.01；P=0.0040**）和PD-1/PD-L1药物使用后住院时间较长（HR：1.01；95% CI：1.00-1.01；P=0.0040**）与复合结局显著相关。   此外，该研究对接受PD-1/PD-L1治疗前后发生不良结局的患者亚组中未匹配和匹配队列中的住院特征进行了比较（表4）。  

PD-1/PD-L1治疗后发生心血管并发症的患者平均再入院时间短、住院次数多、住院天数长（P<0.0001）。

4.亚临床炎性生物标志物的预测强度  
匹配队列中，较高的天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶比率（HR：1.09；95% CI：1.04-1.14；P=0.0004）和较高的单核细胞/淋巴细胞比率（HR：1.2；95%CI：1.02-1.43；P=0.0305）与全因死亡率显著相关。   较高的尿素/肌酐比率（HR：1.01；95% CI：1.00-1.01；P=0.0007）与新发心脏复合结局显著相关（表5）。   炎性生物标志物按PD-1/PD-L1抑制剂使用情况和不良结局发展分层的箱形图如图5所示。  

表5 匹配队列中新发心脏并发症结局和全因死亡率的多因素及单因素Cox回归模型

图5 按PD-1/PD-L1抑制剂使用情况及其在匹配队列中复合结局的发展进行分层的亚临床炎性生物标志物箱形图   

04结论  
与PD-1抑制剂治疗相比，PD-L1抑制剂治疗在倾向评分匹配前后可显著降低新发心脏并发症的风险和全因死亡率。

【参考文献】

Zhou J, Lee S, Lakhani I, Yang L, Liu T, Zhang Y, Xia Y, Wong WT, Bao KKH, Wong ICK, Tse G, Zhang Q. Adverse Cardiovascular Complications following prescription of programmed cell death 1 (PD-1) and programmed cell death ligand 1 (PD-L1) inhibitors: a propensity-score matched Cohort Study with competing risk analysis. Cardiooncology. 2022 Mar 17;8(1):5. doi: 10.1186/s40959-021-00128-5. PMID: 35300724.

图文设计：三度医学 CtrlZ

排版编辑：三度医学 Simin

责任编辑：三度医学 May

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