RNAi 创新崛起：Alnylam 报告C5补体抑制剂 Cemdisiran 治疗 IgA 肾病的 2 期临床研究的阳性结果

2022年6月9日，Alnylam Pharmaceuticals（简称“Alnylam”）公布了Cemdisiran对成人免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者II临床试验结果。试验结果达到主要终点，24 小时尿蛋白肌酐比平均降低 37%,次要终点的结果达到治疗指标，且无药物相关不良反应事件发生

该2期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估Cemdisiran对成人免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者的疗效和安全性。临床诊断为原发性 IgA肾病 的 31 名成年患者（≥18岁且≤65 岁）被随机分组，Cemdisiran组与安慰剂组的受试者数量比例为 2:1。该研究共分3个阶段。第一阶段是 14 周导入期，在此期间监测患者的血压、肾功能、血尿程度和蛋白、基础用药保持不变。在此期间，患者未接受研究药物（Cemdisiran或安慰剂）。第二阶段是 32 周的治疗期，在此期间，患者每 4 周服用 600 mg Cemdisiran或安慰剂，并与基础用药（血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB)）联合使用。第三阶段是为期 52 周的开放标签扩展（OLE）期，以进一步评估Cemdisiran的长期安全性和临床活性。在 OLE 期间，所有患者（包括最初使用安慰剂的患者）均接受Cemdisiran联合基础用药治疗。该研究的主要终点是第 32 周时 24 小时尿蛋白与肌酐比值从基线的百分比变化。次要终点包括蛋白尿的额外测量、血尿的变化、部分临床缓解的患者百分比和不良事件的频率。所有患者（包括最初使用安慰剂的患者）均接受Cemdisiran联合基础用药标准治疗。

Cemdisiran是RNAi 治疗药物，针对补体途径的末端补体成分 5 (C5)，与 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc) 配体结合，可用于治疗补体介导的疾病。在皮下给予 cemdisiran 后，GalNAc 配体部分与肝细胞上表达的去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 特异性结合并被其吸收。在细胞内，siRNA 与 C5 mRNA 结合，从而抑制 C5 蛋白的翻译和表达，补体系统作为宿主防御的保护机制在免疫中发挥核心作用，但其失调会导致多种人类疾病出现危及生命的并发症，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)、重症肌无力、视神经脊髓炎和膜性肾病等。

RNAi 药物隶属于小核酸药物，其作用机理是长双链RNA被剪切为短双链RNA 后，与蛋白质结合形成 siRNA 诱导干扰复合体（RISC）， 短链RNA 的正义链降解后， RISC 再与特定mRNA 结合， 使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA 和 piRNA等。

目前，全球已上市4款RNAi 药物，均由Alnylam开发，2021年销量超过4.5亿美元。

以下为全球主要临床在研RNAi药物：

以RNAi和ASO为代表的的小核酸药物，在商业上取得了一定的成功。根据弗若斯特沙利文数据，小核酸药物全球市场规模从 2016 年 0.1 亿美元已增长至2021 年 32.5 亿美元，年复合增长率高达 217.8%。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物， 将进一步驱动市场快速发展。

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