Adv Sci | 王红阳/陈磊/王鹏/高栋课题组团队合作建立基于肝胆肿瘤类器官的肿瘤新抗原活性的筛选体系

转自：BioArtMED 

新抗原多肽主要源于肿瘤特异性非同义突变，可刺激T细胞靶向肿瘤细胞以实现抗肿瘤免疫攻击  【1】  。基于测序的算法可预测到大量候选多肽，然而仅极少量多肽经验证具有抗肿瘤免疫原性  【2,3】  。由于缺乏可个体化预测多肽疗效的临床前模型，严重阻碍了新抗原相关免疫治疗的临床进展。类器官  （organoid）  由于可以在体外较好的模拟原位肿瘤细胞结构和功能，已被广泛用于个体化发病机制、药物筛选和疗效评估研究，然而其在个体化免疫治疗方面的研究尚不多见  【4】  。 

2022年6月5日，海军军医大学国家肝癌科学中心王红阳院士、陈磊研究员课题组与中国科学院王鹏研究员课题组、高栋研究员课题组联合在Advanced Science杂志在线发表题为  Hepatobiliary Tumor Organoids Reveal HLA Class I Neoantigen Landscape and Antitumoral Activity of Neoantigen Peptide Enhanced with Immune Checkpoint Inhibitors  的研究论文，  建立了基于肝胆肿瘤类器官的肿瘤新抗原活性的筛选体系。 该研究通过全基因组测序  （WGS）  、RNA测序  （RNA-seq）  、质谱分析  （MS）  以及单细胞RNA测序  （SC RNA-seq）  等多组学方法预测并分析了肝胆肿瘤新抗原多肽库；建立了基于类器官的新抗原多肽活性体外筛选平台，开展了个体化抗肿瘤效应评估，初步证实该平台在个体化免疫治疗疗效评估方面的巨大潜力。 该研究首先成功构建了包括肝细胞癌  （HCC）  、肝内胆管癌  （ICC）  和胆囊癌  （GBC）  在内的27例肿瘤类器官。在对27对肝胆肿瘤组织和匹配肿瘤类器官进行比对分析后证实，类器官可极大程度地保留来源肿瘤组织的遗传特征、HLA-class-I表型以及新抗原相关突变图谱。

研究人员使用候选新抗原多肽刺激CD8细胞，通过流式细胞技术  （FC）  和酶联免疫吸附测定  （ELISA）  对多组学方法筛选出的候选多肽进行免疫原性检测。同时，他们通过类器官杀伤实验进一步证实了这些多肽可刺激CD8细胞产生显著抗肿瘤效应，与免疫检查点抑制剂  （ICI）  联合运用具有协同抗肿瘤作用。

后期课题组将对类器官培养基进行优化，利用该类器官平台，扩大样本量加深对肿瘤新抗原的进一步认知。  该项基于类器官模型的研究为个体化免疫治疗中新抗原多肽的临床前筛选提供了实用策略，具有重要的临床意义。 海军军医大学王红阳院士、陈磊研究员与中国科学院王鹏研究员、高栋研究员为该论文共同通讯作者；复旦大学附属肿瘤医院博士后王文闻、中国科学院硕士研究生苑廷淦、博士研究生马丽莉、海军军医大学科研助理朱妍静为该论文共同第一作者。

制版人：十一

参考文献

  1. Smith CC, Selitsky SR, Chai S, et al. Alternative tumour-specific antigens. Nat Rev Cancer 2019;19:465-478. 2. Parkhurst MR, Robbins PF, Tran E, et al. Unique Neoantigens Arise from Somatic Mutations in Patients with Gastrointestinal Cancers. Cancer Discov 2019;9:1022-1035. 3. Cohen CJ, Gartner JJ, Horovitz-Fried M, et al. Isolation of neoantigen-specific T cells from tumor and peripheral lymphocytes. J Clin Invest 2015;125:3981-3991. 4. Broutier L, Mastrogiovanni G, Verstegen MM, et al. Human primary liver cancer-derived organoid cultures for disease modeling and drug screening. Nat Med 2017;23:1424-1435.