肺癌里的田忌赛马，我们在哪里，又将去何处？

善胜者不阵，善阵者不战，善战者不败，善败者终胜

PDX代表的免疫治疗改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局，给更多患者带来生存希望。从后线到一线，从晚期到早期，从单药到联合，在对创新、对生命追求的路上，我们从未停歇。 纳武利尤单抗身先士卒，开展全球首个PDX用于NSCLC治疗的临床研究-Checkmate-003，纳入经过重度治疗（经1-5线）129例受试者， 6年生存率高达14.7%，相比Seer IV期 NSCLC 5年生存率的4.9%，整整提高了3倍，希望从此孕育，吹响免疫治疗前奏。 至今，美国FDA已经批准10种含PDX的治疗方案用于晚期基因驱动阴性NSCLC的治疗，国内更甚。根据肿瘤细胞PD-L1表达水平来划分适应症

• ≥50%：可选择IO单药治疗，如：帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、Cemiplimab

• ≥1%：可选择IO单药或IO＋IO，如：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗＋伊匹木单抗

• 表达不限：可选择IO＋化疗、IO＋化疗＋抗血管、IO＋IO＋化疗  

FDA打造全球药监机构“金字招牌“，获批肺癌适应症的PDX全部基于OS终点，抗肿瘤治疗延长生存才是硬道理。目前，含PDX方案一线NSCLC治疗我们达到了怎样的高度？

• 单药IO：mOS（月）近20m ，HR=0.6-0.7；mPFS（月）近6m，HR=0.5-0.8；ORR为30-50%  

• “IO＋化疗“：mOS（月）近18m ，HR=0.6-0.8；mPFS（月）7m，HR=0.4-0.6，ORR 为45%-65%  

• “IO＋化疗＋抗血管”：mOS（月）近20m，HR近0.8；mPFS（月）近8.5m，HR近0.6；ORR近65%  

• “IO＋IO“：mOS（月）近17m ，HR=0.6-0.8；mPFS（月）近6m，HR近0.8；ORR为30-40%  

• “IO＋IO＋化疗“：mOS（月）近16m ，HR近0.7；mPFS（月）近7m，HR近0.7；ORR近40%  

基于高质量、严要求的前瞻性注册III期结果，产品获取相应适应症。肿瘤注册研究样本量就算再大，多则千例，何况更多为百例，远不及“真实世界”里数以万计的患者；更不提注册研究中受试者是经过严格筛选、过程是经过严格控制的，相比之下，“真实世界”则面对更多“筛选之外”的患者；更甚，获批方案如此之多， 我们究竟如何选择，如何给最合适的患者提供最恰当的治疗方案？ 制订临床决策应全面考量：国内外权威临床指南，高质量循证医学证据，产品获批适应症，每个患者的实际情况（身体状况、用药史、合并症、经济状况等） 现阶段，基因驱动阴性晚期NSCLC一线治疗较为统一的共识为：

• PD-L1≥50%：更多推荐IO单药，肿瘤负荷较大可考虑”IO＋化疗”，也可考虑“IO＋IO“

• PD-L1 1-49%：更多推荐“IO＋化疗“，PS评分较差、年龄较大可考虑IO单药，也可考虑“IO＋IO“或”IO＋化疗＋抗血管“

• PD-L1＜1%：更多推荐“IO＋化疗“，也可考虑”IO＋IO＋化疗“或”IO＋化疗＋抗血管“  

精准治疗，科学探索，Keep moving，刚刚过去的国际性肿瘤学术年会（ASCO）都带来哪些看点？未来剑指何方？ “PDX±化疗”一线治疗PD-L1≥50%晚期NSCLC：FDA汇总分析  

既往FDA汇总分析针对PD-L1 1-49%人群，无论OS还是PFS获益，“IO＋化疗”都完胜IO单药，所以这部分人群指南多推荐“IO＋化疗”方案治疗。

那PD-L1≥50%人群呢？本研究就是回答这个问题。研究设计如下，纳入FDA批准的含IO的治疗方案、PD-L1 TPS≥50%、晚期NSCLC 。分为两组，一组为单药IO，另一组为“IO＋化疗”，探索性分析主要评价指标为OS，其它探索性分析评价指标包括PFS和OS，亚组分析年龄、PS评分、吸烟状态对结果的影响。  

统计学考量，OS和PFS分析，中位值估计使用KM方法，HR估计使用COX等比例风险模型；ORR分析使用Logistic 回归模型；因为是回顾性研究，调整了年龄、性别、种族、组织学、PS、吸烟状态等因素，降低偏倚。  

目前，FDA共获批12个IO单药或联合化疗研究，本研究就汇总分析了这12个研究。  

流程图，排除EGFR/ALK突变，基线PD-L1表达未知，PD-L1表达低于50%三种人群，最后共纳入分析3189例受试者。  

组间基线大体平衡，统计学部分已消除这些已知偏倚因素，自然平衡，但不平衡的是什么？和前瞻性不同是什么？是未知的偏倚风险因素。能看到黑人的比例很少，占比1%，原因是？能否代表黑人疗效？未来如何解决？  

“IO＋化疗“ vs IO 单药，谁与争锋？两者OS获益相似，但“IO＋化疗“PFS、ORR获益更多；进一步分析亚组，结果显示，≥75岁人群，IO单药OS获益更明显。

精华点评

• 首先，   明确研究本身是回顾性汇总分析，结果只能是探索性的，不能下确证性结论

• 其次，   两个方案OS获益相似，可能不会影响现有临床实践

• 第三，   需要进一步探索PD-L1≥50%且≥75岁人群最佳OS获益方案，单药IO是否已经足够？

• 最后，   未来INSIGNA结果会进一步回答治疗顺序问题  

KRAS突变的NSCLC，最优一线方案为何？IO单药 vs IO＋化疗  

背景介绍，KRAS是NSCLC中最常见的驱动突变，发生率高达30%，其中KRAS G12C发生率为13%，占KRAS突变一半左右；IO治疗延长NSCLC总生存；既往较少研究分析比较KRAS突变状态对一线IO治疗的影响，本研究就是回答这个问题。  

KRAS野生型和突变型对相同的方案是否有不同的治疗反应，比如OS或ORR的不同？ 同纳入FDA批准的12项研究，分为三组，IO＋化疗，IO单药，化疗组，亚组分析KRAS突变状态、PD-L1表达对结果的影响。统计学方法如下。  

流程图和患者基线如下  

结果显示，无论KRAS突变状态，同一种方案治疗反应相似，体现在相似的ORR和OS数值上，KM曲线也几乎重叠。  

进一步分析不同PD-L1表达水平下OS获益区隔

• KRAS野生型，无论PD-L1表达，“IO＋化疗”＞IO单药

• KRAS突变型，PD-L1低表达，“IO＋化疗”＞IO单药；PD-L1高表达，尚不清楚  

精华点评

• 首先，明确研究本身是回顾性汇总分析，结果只能是探索性的，不能下确证性结论

• 其次，这12个研究KRAS突变占比16%，低于30%的发生率，可能存在偏倚

• 最后，KRAS突变人群未进一步分析共突变情况；KRAS野生型人群包含了EGFR/ALK突变人群

任何事情都不是一蹴而就的，事物是螺旋上升发展的，随着用药证据、经验的增加，将会逐渐揭开背后奥义，带来更优的排兵布阵，进一步提高患者生存。