mCRPC的核素治疗——拨开迷雾，拥抱未来

前  言

自ALSYMPCA研究证实镭-223可以为mCRPC骨转移患者带来生存获益之后，mCRPC的核素治疗进入了精准治疗的新时代。本届ASCO大会中，镭-223、已在国外获批的镥-177-PSMA、以及新一代α核素靶向治疗药物锕-225，分别针对目前的困惑、可能的尝试以及未来的希望带来答案，继续大放异彩。 

专家简介

汪静 教授

西京医院核医学科主任

教授 主任医师 博导

国务院政府特殊津贴专家

美国核医学学院（ACNM）Fellow

陕西省“三秦学者”创新团队带头人

中华医学会核医学分会候任主委

中国医师协会核医学医师分会副会长

《中华核医学与分子影像杂志》副总编

陕西省医学会核医学分会主任委员

陕西省核学会副理事长

主持两项国家自然科学基金重点项目

陕西省科学技术壹等奖第一完成人

中国核学会核科技成果奖第一完成人

第三届“国之名医-卓越建树”荣誉称号

困惑：镭-223的疗效如何预测？

真实世界REASSURE研究：一项在镭-223治疗的mCRPC患者中关于ALP下降与OS相关性的研究（1）。

背景

镭-223延长了mCRPC患者的总生存期(OS)。进一步来说需要明确镭-223治疗产生应答的预测标志物，以帮助选择可以从镭-223治疗中获益最多的患者。ALSYMPCA研究表明，ALP下降和更长的OS存在相关性。本次全球真实世界REASSURE研究中评估了ALP下降是否与OS延长相关。

方法

使用镭-223治疗的患者按基线ALP（≤147 U/L vs >147 U/L）和首次注射镭-223 12周ALP（下降 vs未下降）进行分组。根据文献中ALP的最高正常值上限选择147 U/L为“cut-off”值。在第8~16周，ALP下降最接近第12周值的患者也被纳入下降组。分别在≤147 U/L组和>147 U/L组中评估ALP下降与OS的相关性。统计分析中位OS与未校正的风险比(HR)(95%CI)，后运用多变量Cox模型计算校正后的HRs (95%CI)。由于数据缺失，一些基线协变量未包含在模型中。

结果

1465例患者中有785例有基线ALP值，其中779例有第12周ALP值：443例≤147 U/L，336例>147 U/L。

在≤147 U/L组，ALP下降的患者(n=329)中位OS为23.0个月(95% CI 20.9-25.7)，未下降的患者(n=114)中位OS为16.4个月(95% CI 14.1-20.4)。

在>147 U/L组，ALP下降的患者（n=295）中位OS为12.9个月 (95% CI 11.7-14.3)，未下降（n=41）的患者中位OS为8.1个月(95% CI 5.6-10.3)。未校正与校正后的HR结果一致。

结论

在镭-223治疗的前12周ALP下降的患者OS更长。其他基线变量的影响，包括年龄、PSA、Hgb和先前的治疗，校正后也未改变这一结果。

专家评论

镭-223的出现为前列腺癌骨转移患者的生存带来了希望，而对其疗效预测的标记物选择是目前临床诊疗中的困惑及难点，镭-223发射的α射线，通过对微环境的作用，减少骨形成，理论上使ALP水平降低。既往三期ALYSYMCA研究探索性终点事后分析显示治疗12周时tALP水平下降与更长的OS相关（HR=0.45，95%CI 0.34-0.61，p＜0.0001），而PSA的变化情况与患者OS无关，tALP的变化或许比PSA水平变化更能反应镭-223的OS获益。Cox回归模型分析显示第12周时tALP水平相较于基线的变化情况与OS间呈现出接近线性相关性的关系，而PSA与OS没有线性关系呈现，ALP是更合适反应镭-223疗效的生化监测指标（2）。

本次会议报道的REASSURE研究是目前前列腺癌领域入组患者最多的真实世界研究，结果显示无论校正前还是校正后，前12周ALP下降的患者OS均更长，此结论与ALYSYMCA探索性分析结果一致，继临床研究之后，从真实世界层面进一步明确了ALP可作为镭-223疗效预测的有效标记物。

尝试：镭-223和镥-177-PSMA的最佳化应用

 真实世界RALU研究中期分析显示：镭-223/镥-177-PSMA序贯治疗在临床上可行且耐受性良好（3）

目的

探讨镭-223/镥-177-前列腺特异性膜抗原(177Lu-PSMA)序贯治疗mCRPC患者的安全性和临床结局。

方法

利用在德国中心收集的回顾性数据，对镭-223治疗后接受镥-177-PSMA治疗的患者的基线特征、安全性(主要终点)和OS(次要终点)进行中期分析。

结果

49例患者的数据可用于中期分析。

前线治疗：在镥-177-PSMA治疗前，70%的患者接受了4种延长生命的治疗，其中醋酸阿比特龙(80%)、恩扎卢胺(67%)和多西他赛(92%)是最常用的治疗方法。74%的患者接受镭-223注射≥5次。

治疗方式：患者接受PSMA-617(67%)或PSMA I&T(33%)：65%的患者接受1-4个周期，33%的患者接受5-6个周期。177Lu-PSMA治疗的中位时间为4.9(0-57.1)个月。从最后一次镭-223注射到首次177Lu-PSMA治疗的中位时间为9.3(0.9-41.9)个月。

安全性：自开始镥-177-PSMA治疗开始到30天随访期间，91.8%的患者发生了任何级别治疗相关不良事件(TEAEs)，20%的患者出现了严重的TEAEs。镥-177-PSMA治疗后90天内出现的3-4级血液学异常包括贫血(34.7%)，血小板减少(12.8%)和中性粒细胞减少(2%)。未发生5级毒性反应。在镥-177-PSMA治疗期间，39%的患者PSA下降≥30%。

OS：自开始镥-177-PSMA治疗，中位OS为12.6个月。

结论

晚期mCRPC患者的真实世界回顾性分析显示，镭-223/镥-177-PSMA序贯治疗在临床上可行且耐受性良好。

专家点评

镭-223和镥-177-PSMA两种核素在目前的临床研究中均提示有生存获益，ALSYPMCA研究亚组分析、REASSURE研究以及意大利、日本等多个国家的真实世界研究告诉我们镭-223安全性极好，患者在接受镭-223治疗后后续采用化疗等均可耐受，目前来说建议尽早的开展镭-223的治疗。

本次真实世界研究，镥-177-PSMA序贯在镭-223治疗之后，在70%患者接受四种延长生命治疗的情况下（末线治疗），还能达到12.6个月的中位OS，虽然由于患者基线原因，未能再现VISION研究中的结果，但作为mCRPC的末线治疗，这样的生存获益仍有很大意义

此外，评估自镭-223开始的中位OS可达31.4个月，序贯治疗的结果振奋人心。

希望：锕-225开启靶向α核素治疗时代

本次会议除以上两种核素的探索外，尚公布了225Ac正在进行的临床研究，首先看单药锕-225临床研究：JNJ-69086420（一种靶向人激肽释放酶-2的锕-225标记抗体）治疗晚期前列腺癌的1期研究（4）。NCT：04644770

转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的放射配体治疗已被证明可以延长生存期，延缓疾病进展，改善生活质量，既往研究认为人激肽释放酶相关肽酶2（hK2）可以作为前列腺癌靶标选择。JNJ-69086420是针对hK2抗原的一流放射免疫疗法，既往探索性研究中已明确了其临床优势。本次启动第一项人体内开放标签、多中心、一期研究，拟将招募约50名mCRPC患者（年龄≥18岁）主要终点是安全性（包括DLT在内的不良事件的发生率和严重程度。次要终点包括前列腺特异性抗原应答率、总应答率（PCWG3改良RECIST 1.1标准）、PK、PD、免疫原性和生物标记物分析。研究于2020年12月开始，截至2022年2月10日，已启动了4个站点，登记了23名患者；目前，剂量爬坡阶段正在进行中。

下面看联合方案研究：

225Ac-J591联合177Lu-PSMA-I&T治疗进行性转移性去势抵抗前列腺癌的I/II期研究（5）。NCT:04886986

在临床前模型及异种移植模型中观察到了单克隆抗体加小分子配体（SML）的协同摄取现象。为此我们开展了一项I/II期研究，225Ac-J591联合177Lu-PSMA-I&T，即联合单克隆抗体和SML靶向，加上α（225Ac）和β发射体（177Lu）的组合，验证其是否有互补优势。研究纳入进行性mCRPC（PCWG3）患者，一期研究采用改良的3+3模式，主要目的是确定联合用药剂量限制毒性和推荐II期剂量(RP2D)。II期研究的主要目的是评估治疗后> 50% PSA下降的患者比例。次要目标包括影像学缓解率(pcwg3修改的RECIST 1.1)、生化和影像学无进展生存期、总生存期、安全性(CTCAE 5.0)等。第一阶段于2021年5月在威尔康奈尔医学院启动。在确定RP2D后，PCCTC 计划于2022年开展多中心二期研究。

专家点评

放射性配体治疗的原理就是利用高亲和力靶向配体，将有效的放射性核素导向肿瘤细胞表面受体，再利用核素发射的射线杀灭肿瘤。前列腺特异性膜抗原（PMSA）高表达于前列腺癌上皮细胞膜，且表达量与肿瘤细胞的数量及侵袭性呈正相关，因此可作为优选的靶标。此外，本次汇报研究中人激肽释放酶相关肽酶2（hK2）是激肽释放酶家族中的一个肿瘤相关成员，与前列腺特异性抗原具有显著同源性，在正常非前列腺组织中的表达极低，因此也可作为靶标选择，且锕-225作为能够连接靶向分子的α核素，继承了镭-223等α核素杀伤力强、安全性高的特点，又有镥-177能够连接靶向分子的特点，可以说集目前两大主要核素类药物的优点于一身，有非常高的应用前景。

本次会议报道的单药以及联合方案两项研究，提示我们锕-225的临床研究正在大踏步开展，预计2024年底能得到初步结果。我们期待锕-225开启α核素治疗新时代。

参考文献

1. 2022 ASCO Poster Session 5041

2. Asrtol, et al. ann oncol,2017,28(5):1090-1097

3. 2022 ASCO Poster Session 5040

4. 2022 ASCO Poster Session 5104

5. 2022 ASCO Poster Session 5100

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