张永宏教授：从免疫作用机制看肝癌消融治疗与免疫治疗协同增效

导语

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率位居恶性肿瘤第五位，病死率居第二位。近年来，分子靶向治疗药物及免疫治疗药物不断推陈出新，局部治疗与系统治疗联合的策略已成为肝癌治疗的重要模式。

在近日举行的“肝癌在线”上，首都医科大学附属北京佑安医院张永宏教授作《从免疫作用机制看肝癌消融治疗与免疫治疗协同增效》学术分享，从介入治疗的角度分析如何将肝癌局部治疗与系统治疗相结合。肝胆相照平台特将精华内容整理成文，以飨读者。

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医学对肝癌发生、发展的认识，从“种子土壤学说”到“血管调控学说”，再到“免疫监视学说”，经历了一系列的过程。近年来，人们认为肝脏慢性炎症、肝脏的血管调控、肿瘤微环境改变以及免疫平衡都会影响肝癌的发生和发展。

人们对肝癌的深入认识也推动了治疗手段的进步。靶向治疗可明显延长晚期肝癌患者生存时间，为晚期患者带来希望；随着免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗开启肝癌多学科联合诊疗模式；全病程管理的理念让转化治疗和精准治疗的概念走进了大众视野。

然而，肝癌患者复发率高，5年生存率低，肝癌治疗仍然面临挑战。如何将各种治疗手段有机结合起来，如何实现精准治疗，如何预测疗效，如何预防复发、提高患者生存率，这些都是亟待解决的问题。   肿瘤消融治疗可以根除肿瘤“种子”、保护免疫微环境，具有微创、可重复的优点，开创了肝癌治疗新格局，为复发/晚期肝癌患者提供了新的治疗方案。

消融治疗分为“冷”、“热”两种 。冷冻消融通过向病灶注入冷冻能量使肿瘤细胞脱水，冰晶形成也可直接损伤肿瘤细胞，最终使肿瘤缺血坏死；热消融通过高温造成不可逆的细胞损伤，在大于70℃时使病灶产生凝固性坏死。

无论冷冻消融还是热消融，在治疗过程中都可 灭活肿瘤细胞、激发肿瘤抗原 ，在理论上可诱导抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞（CTL），重建免疫监视，恢复免疫平衡。由此，可对以下三个问题进行研究，以验证理论。

1、消融治疗是否会激发系统免疫应答?

一项研究   [1]   通过收集患者消融前和消融后的样本，对DNA甲基化进行检测，发现在患者消融后，Th1信号通路、Th2信号通路、CXCR4信号通路等都有一定的提高，表明消融治疗的确会影响机体系统免疫反应。消融治疗对机体免疫反应的激发，第一天以应激反应为主，而在第七天以免疫活化为主。  

2、消融治疗是否会辅助重建免疫监视?

相关研究 [2] 采用重叠肽技术+ELISPOT技术，将肝细胞癌（HCC）相关抗原（TAA），如MAGE、NY-ESO、SSX2、SALL、AFP等作为免疫研究的靶标，健康人、慢乙肝患者、肝硬化患者均无反应，而肝癌患者反应明显。   研究发现，不同分期的HCC，肿瘤特异性T细胞反应不同。BCLC-0/A期，多个TAA均产生反应；而BLCL-B/C期，仅仅AFP产生反应，其他TAA反应较小。消融治疗前后，TAA产生反应的数量和性质都有改变。消融治疗后一周，出现了消融前晚期肝癌患者不出现的肿瘤特异性T细胞抗原；消融治疗一月后，又恢复到消融治疗前的状态，说明 消融确实可以在短期内恢复免疫监视。   PD-1高表达影响CTL杀伤肿瘤细胞的功能。在肝癌进展期，PD-1 promoter甲基化降低，表达增加；在消融治疗后，PD-1 promoter甲基化升高，表达减少。说明消融治疗影响PD-1基因甲基化和表达。

3、消融治疗是否有助于恢复免疫平衡?

肝癌消融治疗后，IFN增高，IL-10下降，并且治疗后IFN/IL10的比值明显高于治疗前比值，提示消融治疗有助于恢复Th1/Th2信号通路平衡。DNA甲基化检测提示，肝癌消融治疗后细胞因子整体有所提升，以Th1轴向为主，抗原递呈进一步加强，T细胞免疫反应增强。

关于原发性肝癌消融术后复发   研究发现，消融治疗前机体缺乏肿瘤特异性T细胞免疫反应的患者，复发率更高，可能是由于消融后机体未能重建免疫监视，仍处于免疫耗竭状态。肝癌复发患者免疫状态以PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗信号通路活化为主；而无复发的患者，以Th1信号通路活化为主，提示 如果消融治疗后机体没有免疫重建，复发率更高。

因此，针对高复发人群，应提出多学科联合诊疗思路。 通过消融治疗，局部精准定点歼灭肿瘤集团军，完全消融是关键；免疫治疗可清除影像学不可见的肿瘤，游离肿瘤细胞及＜5mm微小癌巢，恢复T细胞功能。   肝癌患者消融治疗后复发，多发生在术后3年以内，因此可建立高危复发模型进行预测。

高危复发患者完全消融后联合免疫治疗具体思路为： TACE序贯消融治疗后，立即进行术后评价，如果高危复发模型提示患者有高复发风险，即可行免疫功能评价+免疫检查点抑制剂（PD-1治疗，术后1月给药，每3周一次，维持4-8个疗程）对患者进行免疫功能重建，最终可使高危复发患者复发风险降低86%。

也有研究 [3] 根据肿瘤周围的免疫细胞数量、功能和状态将肿瘤的免疫分期分为热肿瘤、免疫抑制期、免疫缺失期、冷肿瘤。该分期与消融治疗后肿瘤复发关系明显，热肿瘤2年复发率小于10%，而冷肿瘤两年复发率大于80%。因此， 通过消融治疗打破免疫荒漠、使用抗血管生成药物改善免疫微环境、使用PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂打破免疫耗竭状态尤为重要。

4、小 结

综上所述，多学科综合诊疗是趋势也是方向，局部治疗、靶向治疗、免疫治疗应该和衷共济： 以局部治疗为基础，去除肿瘤负荷，激发抗肿瘤免疫； 通过系统治疗，改善肿瘤免疫微环境，打破肿瘤免疫抑制状态； 转化治疗应该基于指南、高于指南，通过降期与降级，让患者实现长期获益； 精准治疗为免疫治疗、靶向治疗提供精准方向。

参考文献

[1] Zhao Y ,  Li K , Sun J , et al. Genomic DNA methylation profiling indicates immuneresponse following thermal ablation treatment for HBVassociated hepatocellularcarcinoma[J]. Oncology letters, 2020, 20(1).

[2] Distinct tumourantigen-specific T-cell immune response profiles at different hepatocellularcarcinoma stages[J]. BMC Cancer, 2021, 21(1).

[3] Jérome Galon，DanielaBruni.Approaches to treat immune hot， altered and coldtumours with combination immunotherapies.Nature Reviews Drug Discovery.04January 2019.

张永宏 教授

● 主任医师、教授、博士生导师

● 首都医科大学附属北京佑安医院肝病与肿瘤介入治疗中心主任、生物医学信息中心主任

● 传染病相关疾病生物标志物北京市重点实验室主任

● 中国肿瘤微创产学研战略联盟 肝癌免疫专业委员会主任委员

● 佑安肝病感染病专科医疗联盟 肝病微创专业委员会主任委员

● 中华预防医学会 生物资源管理与利用研究分会 常务委员

● 北京医师协会介入放射学专业委员会副主任委员

● 北京肿瘤学会介入专业委员会常务委员

● 荣获国家百千万人才工程-“有突出贡献中青年专家”

● 享受国务院特殊津贴

● 教育部“新世纪优秀人才

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