2021年FDA批准新药回顾

2022
06/23

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2021的批准的药物中充满了各种“第一次”,这些药物达到了新的目标,或为疾病亚型或癌症突变提供了第一种治疗选择。

前言

2021年,美国食品和药物管理局(FDA)批准了超过50种的新药,接近2018年的历史新高,与2020年持平。25951654840688713

FDA目前每年的药品批准量是15年前的两倍,这当然是科学进步的标志,但也是监管机构越来越宽容的表现,监管机构与行业的关系越来越密切。在需求未得到满足的地区,以各种形式应用于新治疗方案的快速批准是新的常态。它们约占所有获批新药的70%。

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肿瘤药物再次主宰了快速和常规审批名单,在20个癌症药物批准中,有8个通过FDA协调的Orbis项目在其他国家同时提交和审查。60821654840688958

多个“第一次”

2021的批准的药物中充满了各种“第一次”,这些药物达到了新的目标,或为疾病亚型或癌症突变提供了第一种治疗选择。

在药物发现界,最令人兴奋的批准之一是安进的Lumakras(sotorasib),这是一种小分子,能够靶向之前认为无法成药的靶点。Lumakras抑制KRAS蛋白的G12C突变体,KRAS蛋白是一种GTP酶,在激活(GTP结合)和失活(GDP结合)的构象之间切换,与许多癌症有关。KRAS G12C是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的突变亚型。Lumakras通过共价结合KRAS上可诱导变构开关口袋附近的Cys12残基,将其锁定在非活性状态,从而阻止细胞增殖。

对基因定义疾病的批准保持了强劲的步伐,表皮生长因子受体(EGFR)外显子20突变的非小细胞肺癌患者取得了两个第一。Janssen的首个靶向EGFR和cMET的双特异性抗体Rybrenvant(amivantamab vmjw),以及武田的首个口服小分子选择性激酶抑制剂Exkivity(mobocertinib)均获得加速批准,用于铂类化疗后病情进展的患者;估计有2-3%的非小细胞肺癌存在此突变。

更罕见的疾病,如杜氏肌营养不良症,也继续取得突破。2021,FDA批准了Sarepta的Amondys45(casimersen),这是一种磷酸二酰胺吗啉反义寡核苷酸,用于8%的肌营养不良蛋白基因突变的患者,可跳过外显子45。该公司之前获批的另外两种DMD药物Exondys51(eteplirsen)和Vyondys53(golodirsen),分别针对少数缺失外显子51和53的患者,也都是以加速的方式获得批准。

对补体系统蛋白和效应因子的研究也在不断加深,这推动了其他炎症和免疫相关疾病的药物开发。ChemoCentryx的Tavneos(avacopan)是一种选择性抑制补体因子5a(C5a)受体的小分子,在美国和日本获得批准,将其作为标准糖皮质激素疗法的补充,用于治疗严重的活性抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关血管炎,这是一种罕见的炎症性疾病。

2021年,Apellis的肽药物Empaveli(pegcetacoplan)成为首个获准用于阵发性夜间血红蛋白尿的C3调节剂,这是一种罕见的血液疾病,在这种疾病中,有缺陷的红细胞受到免疫系统的攻击。Empaveli在增加血红蛋白方面比Alexion针对C5的单克隆抗体Soliris(eculizumab)和Ultomiris(ravulizumab)更有效。这是因为C3比下游C5蛋白对免疫系统补体级联更为重要:C3控制血管外和血管内溶血,而C5仅与血管内溶血有关。

11月,另一种多肽药物,BioMarin的Voxzogo(vosoritide)成为第一种获准治疗软骨发育不全(最常见的侏儒症)的药物。软骨发育不全患者有一个过度活跃的成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因,该基因可抑制骨形成。Voxzogo是C型利钠肽的类似物,它与利钠肽受体B结合,抑制FGFR3的作用,从而刺激骨骼生长。

2021年的其他首次批准对健康产生了更广泛的影响。6月,诺和诺德的Wegovy(semaglutide 2.4 mg)成为FDA批准的首个肥胖药物,显示出与减肥手术同等的疗效,与饮食和运动相结合,平均减肥15%。78991654840689029

生物仿制药和单克隆抗体

2021批准的两种生物仿制药也可能对公众健康产生巨大影响:Biocon的Semgle(甘精胰岛素),仿制赛诺菲的Lantus,以及勃林格殷格翰的抗体Cyltezo,仿制AbbVie的类风湿关节炎治疗药物Humira。这两种药物都被指定为可互换的,这意味着原始药物处方可以自动填充廉价的生物仿制药,而无需处方医生干预。

2021,来自三星Biopis和Biogen的第三种生物仿制药Byooviz(ranibizumab nuna)成为美国和欧盟眼科领域第一种获准仿制的生物仿制药,该药仿制了罗氏公司针对湿性年龄相关性黄斑变性药物Lucentis。

单克隆抗体方面,葛兰素史克的程序性细胞死亡受体-1(PD-1)阻滞剂Jemperli(dostarlimab gxly)被批准用于错配修复缺陷(dMMR)复发或晚期子宫内膜癌。据信,美国约14%的实体瘤癌症中存在dMMR突变。Jemperli是第七个PD-1阻滞剂,Jemperli在2020年末因COVID-19相关的现场检查延误而受到打击,但该药物仍然受益于癌症治疗中典型的快速通道。

2021年,Jemperli等抗体药物占FDA批准总量的五分之一;生物制品作为一个整体,仅占这些批准的不到40%。创新者继续通过方便的抗体配方和传递机制来弥补其宝贵的抗体专营权。罗氏公司每年两次的眼部植入物Susvimo(ranibizumab)在三星和Biogen公司的Byooviz之后仅一个月就被批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。

2021年,随着Regeneron的Evkeeza(evinacumab dgnb)批准治疗纯合子家族性高胆固醇血症,抗体继续缓慢扩展至心血管疾病。Evkeeza是第一个结合并阻断在脂质代谢中起作用的血管生成素样3(Angplt3)的抗体。

与此同时,抗体偶联药物(ADC)在经历了摇摇欲坠的历史之后已经成熟,在2020年收获之后,2021年又获得了两项批准。ADC Therapeutics的Zynlonta(loncastuximab tesirine)于4月成为第十个ADC,也是第一家针对细胞表面抗原CD19的药物,其有效载荷为吡咯苯唑氮卓,用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。Seagen和Genmab的Tivdak(tisotumab-vedotin)是第一个组织因子(TF)靶向ADC药物;它被批准用于复发或转移性宫颈癌。

CAR-T细胞疗法

2021年,针对CD19以外靶点的第一种嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法问世。百时美施贵宝(BMS)和蓝鸟生物的Abecma(idecabtagene Vicluel)靶向B细胞成熟抗原(BCMA),这是一种由大多数多发性骨髓瘤细胞表达的蛋白质。根据127名患者的单臂研究,Abecma在被批准用于至少四种治疗后的复发或难治性多发性骨髓瘤。加上2月获批的BMS的Breyanzi(lisocabtagene-Maraluecel),其靶向CD-19治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤,2021年美国有五种批准的CAR-T细胞疗法。

CAR-T疗法为替代疗法失败的B细胞淋巴瘤和白血病患者提供了一种治疗选择,在避免积极化疗的同时,具有潜在的长期益处。但是它们复杂、高度个性化的制造工艺和高昂的价格,限制了它们的应用。目前,CAR-T细胞疗法仅使数百名患者受益。一些开发人员正在寻求缩短生产时间,提高下一代疗法的耐受性和便利性,包括异基因CAR-T和CAR-NK细胞。然而,成本依然是该疗法得到广泛使用的重要障碍。

参考文献:

1. Fresh from the biotech pipeline: too much, too fast? Nat Biotechnol.2022; 40(2): 155–162.

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关键词:
批准,药物,治疗,细胞,抗体

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