学术先声|【ASCO2022】先声诊断学术成果特辑vol.1

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，汇聚众多世界一流的肿瘤学专家和医药公司参会。2022年度的ASCO年会已于6月3日到7日在芝加哥以线上线下形式成功举办。

作为中国领先的精准医疗解决方案提供商，先声诊断凭借扎实的科研实力，一直位于精准医疗研究前沿。本届ASCO学术盛会上，先声诊断携手多家知名医院的多位临床专家，合作发表了50篇临床转化医学成果，其中11项以学术壁报（poster）形式展示。从本期起，《学术先声》栏目将为大家持续分享这些重磅成果。

WDR49突变是一个非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂治疗的新预测因子

WDR49 mutation as a novel predictive biomarker in non-small cell lung cancer patients with Immune Checkpoint Inhibitors

报告形式：poster 

研究者：中南大学湘雅二医院 石志辉 

研究例数：165 

摘要编号：2615 

背景： 免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用已成为晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方法。WDR49基因属于WDR（WD40-repeat）蛋白家族，该家族参与广泛的生物学过程，包括DNA损伤修复和免疫调节等。然而，WDR49突变与免疫治疗疗效之间的相关性尚不清楚。 

方法： 本研究共分析了三个独立的接受免疫治疗的NSCLC队列：Miao队列（n=56）、Rizvi队列（n=34）、Hellmann队列（n=75）。通过Kaplan-Meier曲线估计生存率，通过对数秩检验确定p值。HR通过单变量和多变量Cox回归确定。CIBERSORT分析依赖于癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的RNA-seq数据。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均采用R版本4.0.3进行。 

结果： 在合并队列中，WDR49突变（WDR49-mut）的频率为10.30%（165例中有17例），且携带WDR49突变的患者多为肺腺癌（LUAD）（11.85%，135例中有16例）。同时，TCGA数据库中WDR49-mut在LUAD和肺鳞癌（LUSC）中的频率分别为7.05%和3.84%。Kaplan-Meier曲线生存分析表明，WDR49-mut与更长的无进展生存期（PFS）（中位PFS 23 months vs 5.2 months, HR =0.17 [95% CI, 0.06–0.47], P<0.001）和更高的客观有效率（ORR）（76%vs 27%，P<0.001）相关（图A、B）。此外，WDR49-mut与较高的肿瘤突变负荷（TMB）显著相关（TMB中位数495 vs 149，P<0.001），但与PD-L1的表达无关（PD-L1阳性比例为72.7 vs 68.5%，P=1）（图C、D）。CIBERSORT分析显示，WDR49-mut组CD8+ T细胞浸润明显高于WDR49野生型组（p<0.05）。

结论： 携带突变的患者组有更好的治疗反应和生存获益，提示WDR49突变可能是ICIs治疗非小细胞肺癌患者的一种新的预测因子。WDR49-mut组更高的TMB和显著增加的CD8+ T细胞浸润可能是其机制之一。

PAPPA2 突变可以作为一个新的指标对NSCLC和SKCM的免疫治疗治疗受益者进行分层

PAPPA2 mutation as an indicator stratified patients benefit from immune checkpoint inhibitors in NSCLC and SKCM

报告形式：poster 

研究者： 中国医学科学院肿瘤医院 王志杰 

摘要编号：2617

背景：Pappalysin 2（PAPPA2）突变，大部分发生在皮肤黑色素瘤（SKCM）和非小细胞肺癌（NSCLC），被认为与抗肿瘤免疫反应有关。然而，PAPPA2与免疫检查点抑制剂（ICI）疗效之间的关联仍然未知。

方法：研究纳入7个具有全外显子组测序（WES）数据的公共免疫治疗队列。所有队列分为一个NSCLC发现集（n=34）和两个验证集（NSCLC验证集，n=172；SKCM验证集，n=210）。

结果：在发现集中（图1 A-C），与PAPPA2野生型的患者相比，携带PAPPA2突变的患者具有较好的临床获益（PFS：HR，0.11 [95% CI，0.01-0.83]；P = 0.01；ORR：100.0% vs 21.4%；P < 0.001，DCB：83.3% vs 32.1%；P = 0.012）；这个发现在NSCLC验证集（图1 D-F）中是一致的（PFS：HR，0.3 [95% CI: 0.16-0.56], P < 0.001; ORR, 70.8% vs. 20.9%, P < 0.001; DCB, 83.3% vs. 36.5%, P < 0.001）。SKCM验证集（图1 G-I）中也是相似的结果（OS：HR, 0.49 [95% CI: 0.31-0.78]; P = 0.002; ORR：34.1% vs. 16.9%, P = 0.039; DCB：50.0% vs. 30.7%; P = 0.036）。在矫正了TMB、PDL1等因素的多因素Cox模型中，发现PAPPA2是影响患者免疫治疗的独立因子。相反，在TCGA数据集中没有观察到PAPPA2突变与OS或PFS之间的关联。这表明PAPPA2突变可能是NSCLC和SKCM患者免疫治疗中的一个预测因素，而不是预后因素。基于TCGA的CIBERSORT推断的肿瘤浸润淋巴细胞，我们发现PAPPA2突变与肿瘤免疫微环境中较高的活化CD4记忆T细胞和较低的Treg细胞显著相关（图2 A-B），与较高的TMB（P<0.001）和新抗原负荷（P<0.001）相关（图2 C-F）。此外，基因集富集分析（GSEA）显示，PAPPA2突变与DNA损伤修复（DDR）信号通路的上调有关（图2 G-H）。

图1. 携带PAPPA2突变的患者具有较好的临床获益

图2. PAPPA2突变与肿瘤免疫微环境中较高的活化CD4记忆T细胞和较低的Treg细胞显著相关（图2 A-B），与较高的TMB和新抗原负荷相关（图2 C-F），PAPPA2突变与DNA损伤修复（DDR）信号通路的上调有关（图2 G-H）。

结论： 我们的研究结果表明，PAPPA2突变可以作为一个新的指标，对NSCLC和SKCM的ICI治疗受益者进行分层，值得进一步的前瞻性研究。

SCALE-1: 短程新辅助放化疗联合特瑞普利单抗在局部晚期食管鳞癌治疗中疗效和安全性临床研究（IB期）

SCALE-1: Safety and efficacy of short course neoadjuvant chemo-radiotherapy plus toripalimab for locally advanced resectable squamous cell carcinoma of esophagus

报告形式：poster 

研究者： 江苏省肿瘤医院 朱向帜 

研究例数： 20 

摘要编号：2617

背景：在新辅助放化疗中加入PD-1抑制剂对局部晚期食管鳞癌(ESCC)的治疗显示出良好的效果。然而，需要探索更有效和安全的治疗剂量和联用时间节点。这项单臂IB期试验的目的是确定短期新辅助化疗联合特瑞普利单抗对局部晚期可切除ESCC患者食管切除术后的安全性和有效性，并探索与病理缓解相关的免疫微环境生物标记物。

方法：研究入组了经组织病理学证实的胸段ESCC、临床分期为cT3-4aN0M0/cT1-4aN+M0（AJCC第8版）、ECOG PS为0-1的患者。特瑞普利单抗 （240mg）联合紫杉醇（135mg /m2）和卡铂（AUC=5）（D1/D22），3周为一周期，共进行2个周期（图1）。从D3到D18给予短期新辅助放疗（30Gy / 12 fractions，每周5天）。食管切除术定在新辅助治疗完成后4到6周。计划入组20人。主要终点是治疗安全性。收集新辅助治疗前后的组织标本，基于Nanostring nCounter平台进行289个免疫相关基因表达谱（GEPs）测定和免疫微环境指标分析。

图1. 研究流程

结果：研究从2021年1月29日至11月3日，筛选了26例患者，其中23例符合纳入标准。临床分期以cT3-T4期（95.6%）、cN1-2期（62.5%）、cTNM III-IVA期（78.2%）居多。23例患者全部完成新辅助放疗，其中2例因毒性在第二周期减量或未接受治疗。3级或更高级别的不良事件包括白细胞减少（n=21）、中性粒细胞减少（n=21）、厌食（n=19）和恶心（n=18）。未发生3级或以上与治疗相关的食管炎、肺炎、消化道出血。20名患者在新辅助治疗结束后的7周（中位间隔时间）后接受了手术。不接受手术的原因有患者自身选择（n=2）和结核再活化（n=1）。3例围手术期出现II级手术并发症。有效性上，病理完全缓解（ypT0N0）占11/20（55%），主要病理缓解（MPR）占16/20（80%），其余4例达到部分缓解。治疗前标本的免疫微环境分析显示，pCR组（n=6）的CXCL10、CXCL11、OAS2表达水平显著高于非pCR组（n=4），CD209和KLRB1表达水平显著低于非pCR组（图2）。治疗前后免疫微环境指标对比显示，pCR组肿瘤淋巴细胞浸润水平（TIL）、细胞毒性T细胞评分（CTL）、T细胞标记评分、T效应子评分（Teff）均有上调趋势（P= 0.062）（图3）。

图2. 治疗前标本中pCR组与non-pCR组间的差异基因（红色，pCR组上调；蓝色，pCR组下调）

图3. 治疗前后pCR组患者的免疫相关指标变化（A，治疗前；B，治疗后）

结论： 短期新辅助放化疗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期可切除ESCC是可行有效的，可能是一种有前景的新辅助治疗方法。

关于ASCO

美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO），是世界上最大的、最具影响力的、全球领先的肿瘤专业学术组织。 学会有来自100 多个国家超过40000名会员，其中三分之一来自美国以外。 会员包括肿瘤学领域及其专科之临床肿瘤科医师、参与认可的肿瘤学训练计划的医师和医疗专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师，带来最前沿的抗癌技术与药物，公开最新的临床研究成果。

撰写丨张汉武

编辑、排版丨SX  END