【财经说药】罕见病药物拓展适用人群： 以不变应万变，小型战场的厮杀不见硝烟

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紧跟上市爆款，分析Ⅲ/Ⅳ临床研究情况，评估市场回报风险

首次获批近2年、在国内上市即将一周年的Evrysdi(risdiplam)，日前获FDA批准拓展适用人群，用于两个月以下的脊髓型肌萎缩症(SMA)患儿，现适应症范围已经包括所有年龄段的儿童及成人SMA患者。

获批信息   来自FDA官网

诺西那生钠从70万/针通过医保谈判降到3.3万/针的新闻一度在国内引起轰动，200多万美元/针的基因替代疗法Zolgensma争议不断，首款SMA小分子口服用药risdiplam登陆中国市场将满一年(号外！罕见病患者福音：首款治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的口服药物进入中国市场)，目前处于临床开发阶段的SMA药物又瞄准了哪些市场缺口，risdiplam适用人群的拓展体现了基因泰克怎样的规划思路，已上市的三款药物的疗效、定价以及市场竞争之间又存在着怎样的区别和联系呢？

婴幼儿头号遗传病杀手：脊髓型肌萎缩症(SMA)

机制与分型

医保谈判中“每一个小群体都不应该被放弃”的宣言让更多的人认识到SMA，这是一种严重进行性神经肌肉疾病，影响着全球约万分之一的婴儿，是婴儿死亡的主要原因，据统计国内约有3万患者。

SMA 是由常染色体存活运动神经元1(SMN1)基因隐形突变引起的，突变导致SMN蛋白缺乏。这种蛋白质遍布全身，对控制肌肉和运动的神经功能至关重要。一旦缺少SMN蛋白，神经细胞无法正常运作，骨骼肌萎缩，随着时间的推移会逐步出现肌肉无力，运动、吞咽甚至使呼吸功能受损。

SMN1基因突变会使其失去合成全长SMN蛋白的能力，而SMN2基因在编码时有85%-90%会缺失7号外显子，这种转录产物结构不稳定，也无法发挥完整SMN蛋白的作用。但在SMN1基因突变的情形下机体只能依赖SMN2基因转录出全长SMN蛋白(概率约10%-15%)发挥作用，因此SMA患者的SMN2基因拷贝数在一定程度地上体现疾病严重程度，但在临床诊断中发现不能绝对地将拷贝数与患者分型相关联。

SMA分型  注：将发生在胎儿期的SMA定义为0型，生存期最短约6个月，不常见

已获批药物——三足鼎立，此消彼长

基于SMN1/2基因突变与SMN蛋白合成以及SMA病情的明确对应关系，目前上市的三款药物中，基因疗法Zolgensma直接向患者体内导入可以正常编码的SMN1基因，从而使患者恢复正常的SMN蛋白表达水平；反义寡核苷酸疗法Nusinersen和小分子Risdiplam则是通过促进SMN2基因正常表达，调节实现体内存在充足可用的全长SMN蛋白。

此次利司扑兰获批扩展适应症，对于通过基因筛查手段确诊SMA、但暂未表现出症状的新生患儿，或2个月前早期发病的I型SMA患儿来说，对新生患病婴儿的病情延缓、症状改善都具有极大的帮助，也在一定程度上为寻求其他疗法或者治愈提供了更多的可能性。

Risdiplam说明书用法用量变化

以上三种药物首次获批时间分别在2016年(2019年在中国上市)、2019年和2020年(2021年在中国上市)，分别带了诺西那生钠最早上市享有适应症市场独占期、基因疗法一次性实现良好疗效、利司扑兰口服制剂用药可及性和顺应性高三大BUFF加成，可以说是同适应症药物的经典竞争格局。

不过在Zolgensma和Risdiplam的追击之下，最早上市的Nusinersen劣势逐渐显现出来，在反应速度极快的国际赛道上接连下滑的销售额显示了高昂的定价和痛苦且危险的脊髓注射方式等缺点使其踏上了市场份额不断丢失的下坡路，但在去年末的医保谈判中，Nusinersen壮士断腕般的降价也使其通过医保成功与国内SMA患者面对面，在Risdiplam进医保或者Zolgensma在华上市之前，还有一波余热可以发挥。

临床疗效对比

2020年首次获批时，Risdiplam的临床研究结果覆盖了2个月以上患者。以下整理利司扑兰在2个月以下以及早发的I型SMA患儿中的治疗研究成果，并与Zolgensma和Nusinersen的同适用人群研究进行对比。

注：治疗后实现无支撑独坐为WHO制定的运动里程碑标准；永久通气是指在没有急性可逆性疾病的情况下，需要有创通气(气管切开)或每天连续14天或更长时间的呼吸辅助(包括无创通气支持)，不包括围手术期的通气。

早期无症状SMA患儿如果不加以早期干预治疗，预计随着病情恶化肌肉萎缩症状将逐渐加重，且无法达到实现独立坐立等运动能力。

通过同年龄段患儿的临床实验结果对比可以发现，无论是在患儿存活、自主呼吸，还是在独立坐立、独立行走等运动指标的实现上，利司扑兰都证实了与Zolgensma和Nusinersen的非劣性结果。同时在今年3月新公布的利司扑兰RAINBOWFISH研究结果中也显示，大多数接受利司扑兰治疗的症状前婴儿在治疗12个月后达到了关键的里程碑，100%实现独坐、67%能够站立，50%能够独立行走。

Zolgensma对于患儿无支撑独坐以及通气支持的改善的效果比Risdiplam更加可观，这也反向印证了SMN1/SMN2基因表达水平差异对SMA病情的影响。但诚然基因疗法Zolgensma有着优越的临床疗效，高昂的治疗费用、基因治疗的副作用却都曾一度成为将大部分患者拒之门外的高门槛。

经济学分析

根据ICER发布的Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)经济性评估报告，其上市定价高于预期结果。对于美国医疗体系而言，只要保险公司愿意为高昂的治疗费用托底，定价高低只是出于商业考量，但从医疗卫生系统角度对基因疗法、罕见病药物的系统定价而言，合理、可接受的价格水平也在为今后的药物定价提供考量基础。对诸如英国这些政府承担医疗卫生服务费用的国家来说，尽管羊毛仍然出在羊身上，但为某种药物所能接受的费用支出阈值仍然值得慎重思考。

Zolgensma与支持疗法对比治疗婴幼儿发病(I型)SMA的评估结果

当Zolgensma组治疗总成本约366万美元，可以实现12.23个QALY，每获得一个QALY的增量成本计算可得约为13.9万美元。结合前文总结的临床数据，治疗I型SMA患儿的临床获益比约为1-2，换算Zolgensma实现的QALY水平，按照ICER 5万美元的支出标准计算，Risdiplam年治疗费用在30-60万美元之间仍可以被接受。

尽管200多万美元一针的Zolgensma一度被带节奏黑得体无完肤，还有基因疗法因为价格太高被个别国家拒绝准入的案例在先，实则经过分期付款策略调整后的Zolgensma年费用与Spinraza基本持平，不可否认最初的定价里有一定的活动空间，但经过市场和各国医疗体系调整矫正之后的实际价格基本可以达到可接受水平。

上市以来中国市场销售额不完全统计

利司扑兰国内上市首年销售额就达到了4500万，在诺西那生钠的竞争之下还要高于其首年零售端的成绩。从药物机制来看，与需长期服药的Risdiplam通过备选通路形成代偿调节不同，一次性解决基因缺陷的基因疗法潜力与冲击不可小觑。从疗法安全性与可及性考虑，其国内的应用现状并不乐观，但不可否认的是基因手段对于疾病的治愈性疗效正是药物研发的终极目标。接下来已经在国内申报上市的Zolgensma会采取怎样的价格策略，错失2021年医保谈判又已经实现全年龄段覆盖的Risdiplam又将交出怎样的成绩呢？

新药开发现状——所谓突围

遗传性罕见病，尤其是发生在婴幼儿的罕见病发病率与基因筛查结果息息相关，在没有实现通过基因筛查等手段降低甚至消除发病率之前，尽早确诊、尽早治疗一直是通用的治疗原则。在已知明确的发病机制，且已上市药物机制、疗效都十分可观的基础上，新药物开发的机制选择及后续发展潜力更加重要。

罕见病药物市场总体规模本就十分有限，高难度、高风险和即使上市也不能保证的市场回收利润已经排除了大部分有心无力的企业。在各头部企业携前沿技术强势入局的情形之下，尽可能地将适用人群拓展至最大范围，同时平衡售价与放量之间的关系，采取合理措施抢占尽可能多的市场份额，是为产品打开销售局面的上乘之选，也是保证企业收益填补投入、保持研发活力的关键。