浅谈体外诊断试剂产品稳定性

体外诊断试剂产品稳定性是产品随时间推移保持性能一致性的能力，是产品必须具有的基本属性，是确保产品使用过程中有效性的重要指标，也是生产商的职责。   

1.实时稳定性（长期稳定性）

通常将三批产品按照实际储存条件储存，检测时间点设置一般原则为第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次。如果效期为一年或一年以内，则前三个月每月检测一次，以后每个月一次。根据产品特点设置检测时间点，可有针对性地对产品变化剧烈的时间段进行更密集的检测。做到产品不合格为止。

2. 加速稳定性

针对PCR产品：将三批次成品试剂盒解冻后，放置于37℃保存，在第0、3、5、7，10天（具体时间点按照产品要求设置）进行检测。 针对其他产品：建议基于阿伦尼乌斯公式（Arrhenius equation）进行加速稳定性评估，具体操作如下 

①选择在几个温度值保存产品（如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃等） 

②对某一温度值而言，在一系列时间段测出样本的对应浓度C(C1、C2、C3….，浓度值也可以是相对值%，如某一温度的浓度值和4℃下检测的浓度值比值)；将浓度值转化为以10为底的对数Y（Y1、Y2、Y3…）=logC,将Y对X做直线回归，得出回归方程Y=Ax+b 

③设置定义稳定性的标准，亦设定测试出的样本浓度值的最大允许范围，将设定值转化为以10 为度的对数，带入上述方程，计算出特定温度下产品的可稳定时间 

④依次计算出各个温度值T（T1、T2、T3…）下的可稳定时间S(S1、S2、S3…) 

⑤对稳定时间取10 为底的对数，得到Y（Y1、Y2、Y3…）=log（S1、S2、S3…）,将温度换算为绝对温度并取倒数X=1/T ⑥根据⑤得出的一系列X值、Y值，做直线回归，得出回归方程Y=mX+n ⑦根据上述回归方程，计算出给定的产品保存温度下（如4℃）的稳定时间，即得出产品的预测效期。

3. 使用稳定性

3.1冻融稳定性 通常将三批次产品按照规定条件存储至完全结冰，再取出置于室温完全解冻，如此反复冻融数次，分别在反复冻融第0、1、2、3、4 …次后（进行检测。具体冻融次数根据产品特性自行设置。 

3.2开瓶稳定性 通常将三批次产品解冻后，拆开包装，将产品各组分开盖后放置一段时间（具体时间按照实际应用场景设定）再盖紧，置正常储存温度保存。在第0、3、6、9、12个月（具体根据产品确定时间点）进行检测。 

3.3开袋稳定性 通常将三批次产品拆开包装，将产品内各组分开袋后再置正常储存温度保存。根据产品确定时间点进行检测。 

3.4复溶稳定性 通常将三批次产品拆开包装，将固体组分充分溶解，置正常储存温度保存。具体根据产品确定时间点进行检测。

3.5在机稳定性 通常将三批次产品拆开包装，将产品相应组分根据说明书要求上机。具体根据产品确定时间点进行检测。

4. 运输稳定性

运输条件的模拟应当基于对运输条件的了解（如运输时间、预计温度和湿度）。如果必要，可以进行调查来确定实际的运输条件以作为模拟的基础。 运输稳定性可以采用实际运输进行验证    

4.1模拟运输 根据产品实际储存条件及运输条件对运输进行模拟，具体可《运输包装件标准操作规程》进行。

4.2实际运输稳定性验证 通常选取三批产品进行实际运输，根据产品实际需要选择陆运、空运、海运等，根据季节、运输时间、运输地进行验证，对运输后及运输后放置到有效期末的产品按照要求进行检测。

5. 参考法规标准

• 生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）

• 体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价（YY/T 1579-2018）

• In vitro diagnostic medical devices — Evaluation of stability of in vitro diagnostic reagents(BS EN ISO 23640-2013稳定性评价)

• Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents ; Approved guideline(EP25-A)

• 运输包装指南（GB/T 36911-2018）