一鸣惊人的T-DXd，会给乳腺癌治疗和ADC药物研发带来怎样

最近，2022年ASCO大会上阿斯利康（AZ）HER2 ADC药物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，商品名：Enhertu，曾用名：DS-8201）在HER2低表达乳腺癌中的3期临床试验DESTINY-Breast04的数据公布，可以用“一鸣惊人”来形容。据说，在场的听众当时接连起身，连连拍手叫好，雷鸣般的掌声持续了两分钟之余，各大媒体几乎刷屏。它带来的突破点在哪呢？会给乳腺癌治疗和ADC药物研发带来什么样影响？

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数据突破

• 在经治疗的HER2低表达（IHC 1+或 2+/ISH 阴性）不可切除和/或转移性激素受体（HR）阳性或阴性乳腺癌中，与标准化疗相比，T-DXd表现出优效且具有临床应用的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）

• 在HR阳性疾病患者中，T-DXd组相比化疗组的死亡风险降低了36%，T-DXd组的中位OS为23.9个月，而化疗为17.5个月，满足了试验的关键次要终点。

• 与化疗相比，T-DXd将HER2低表达/HR+转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%；T-DXd治疗组中位PFS为10.1个月，化疗为5.4 个月。

此外，数据显示在HER2低表达转移性乳腺癌中，T-DXd对于HR阳性或HR阴性疾病患者的疗效一致。在所有患者的关键次要终点分析中，T-DXd相比化疗疾病进展或死亡风险降低50%（PFS HR=0.50；95%CI：0.40-0.63；p<0.001）。安全性方面，T-DXd与以前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题。

整体数据均显示，T-DXd与目前乳腺癌标准化疗相比，具有显著的更优治疗效果，且在HER2低表达转移性乳腺癌中，同样可以提供生存获益。

02

临床将重新考虑乳腺癌的分类与治疗

目前，市场上的HER2靶向药主要针对HER2阳性的患者，即 IHC 3+部分的患者，但对于未达到这一标准的大量患者，则缺乏有效的治疗手段；而这类HER2低表达患者在整个乳腺癌人群中的占比并不低。

T-DXd作为首个在此类人群中显示出生存获益的HER2靶向疗法，将或改写治疗方式惠及多达一半的乳腺癌患者。这将意味着临床上需要重新考虑对转移性乳腺癌患者进行分类治疗的方式。T-DXd的疗效将为当前被归类为HER2阴性的乳腺癌患者建立了潜在的新治疗标准。

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对ADC药物研发的鼓舞

此次T-DXd优异的临床数据表现，完美体现了ADC药物的设计特点：cleavable linker（可切割接头）、payload（有效载荷）以及bystander effect（旁观者效应）。

T-DXd在Her2抗体内化之前，就已经把毒素释放出来了，所以杀伤的效果不仅限于Her2表达的细胞，对周围bystander cells也有杀伤效应，这一设计理论上疗效将更好，而临床试验也验证了这一点。预计ADC热潮还会继续。