新综述!年轻的免疫细胞有望延缓生物衰老过程,治疗年龄相关疾病

2022
06/11

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博雅生命
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NK细胞是第一组先天淋巴细胞(ILC1)家族的大颗粒先天免疫细胞,起到迅速消除感染病毒或其他细胞内病原体以及癌变细胞的重要作用。

近日,英国拉夫堡大学研究人员在cells杂志上发表综述表明[1], NK细胞是衰老细胞免疫监视的核心参与者,随着年龄的增长而增加,但细胞毒性和功能则在不断下降,会增加感染、恶性肿瘤、炎症性疾病等疾病发生几率,作者认为改善NK细胞的衰老在治疗与年龄相关疾病和延缓生物衰老过程中起到重要作用。

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免疫衰老增加慢性病的发生率

老龄化是发达国家发病和死亡的最重要原因,随着时代发展,这种情况在发展中国家也越来越多。衰老是大多数慢性疾病的最大危险因素,这些慢性疾病包括心血管疾病、癌症、阿尔茨海默症和其他与衰老相关的神经退行性疾病。其中,免疫功能损害(又称为免疫衰老,指的是与年龄相关的免疫功能下降),是这些慢性疾病患者发病和死亡的重要原因之一。

近来研究表明,NK细胞是衰老细胞免疫监视的核心参与者,NK细胞功能障碍与感染、恶性肿瘤、炎症性疾病和随年龄增长的衰老细胞负担增加有关。此外,随着年龄增长、免疫衰老,与衰老相关的慢性炎症的发生几率增加。

随着年龄的增长,NK细胞的功能下降

NK细胞是第一组先天淋巴细胞(ILC1)家族的大颗粒先天免疫细胞,起到迅速消除感染病毒或其他细胞内病原体以及癌变细胞的重要作用。NK细胞通过直接细胞接触和分泌细胞因子等来消除靶细胞及病原体,还可将额外的免疫细胞募集到感染或炎症部位,达到进一步消灭靶细胞以及病原体作用。

多项研究证实,NK细胞是衰老细胞免疫监视的主要参与者,随着年龄的增长而增加,但与此同时,研究还证实NK细胞的细胞毒性和功能会随着年龄增长而下降,释放的细胞因子减少,影响了它们与其他免疫细胞及其靶细胞相互作用的能力。因此,随着年龄增长,虽然NK细胞数量增加,但发挥的作用却不如从前,这会增加病毒感染和及患癌症的风险。

NK细胞成熟过程中局部微环境的变化或衰老过程中异常细胞部位的局部变化,也会导致NK细胞功能异常。研究者[2]将年轻小鼠中分离得到的NK细胞移植到老年小鼠后,发现老年小鼠体内来自年轻小鼠的NK细胞功能显著受损。反之,将老年小鼠体内的NK细胞转移到年轻小鼠体内,这些移植的NK细胞在年轻小鼠体内又恢复了细胞毒性潜力,表明老龄宿主的体内组织微环境对NK细胞功能的负面影响很大,这与人NK细胞的体外刺激实验一致。

年轻的免疫细胞:疾病治疗的新焦点

研究发现,随着年龄增长,免疫细胞的功能会下降。同时,研究也证实衰老细胞是机体衰老的关键因素,其中免疫细胞的衰老是重中之重,衰老的免疫细胞会加速其他器官衰老,从而加快全身性衰老进程。

2021年研究学者在《Nature》上发表了相关文章[3],证实了衰老和免疫细胞衰老之间的联系。研究者采用特异性敲除ERCC-1的方法来让小鼠的免疫“未老先衰”,敲除基因后,小鼠出现了类似正常衰老小鼠的免疫特征,证明小鼠模型中免疫细胞确实出现了衰老的症状。研究者将ERCC-1敲除小鼠的免疫细胞移植给衰老小鼠,发现衰老小鼠的衰老速度变快,并且寿命也更短,证实了衰老的免疫细胞对衰老小鼠的作用是“雪上加霜”。

反之,将年轻健康小鼠的免疫细胞移植给衰老小鼠,一个月后检测,发现相关的衰老标志物水平显著减少,小鼠体内多处的组织和器官的衰老发生逆转。证实了年轻的免疫细胞可一定程度逆转衰老小鼠的衰老。可以说“年轻的免疫细胞能保持我们的年轻”。

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[3]敲除基因的小鼠多组织出现衰老标志物

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[3]移植年轻小鼠免疫细胞后衰老小鼠细胞衰老特征显著降低

近年来,越来越多的研究将健康的、年轻的免疫细胞与疾病治疗相关联。当前通过输注外源性的年轻、健康的免疫细胞来治疗疾病已在临床研究取得了较好的成效,其治疗疾病的能力值得被肯定。

2021年,安德森癌症中心的研究人员表明[4]:回输健康的NK细胞,可有效抑制癌细胞的转移,延长生存期。

这项研究证实了来自健康供体的未经编辑的NK细胞能够消除患者的胶质母细胞瘤细胞(GBM),而不影响正常的脑细胞。但狡猾的胶质母细胞瘤细胞能够通过释放TFG-β信号蛋白来扮作自己人逃过一劫。因此,该研究中心成员进一步发现删除NK细胞中的TFG-β受体使它们对这种免疫抑制具有抵抗力,并使其具有抗肿瘤活性,此研究已在动物实验中得到了证实。

衰老是人生必须经历的一个过程,伴随着衰老而来的便是各种慢性疾病,人们无法阻止衰老,但是可以以较为健康的状态面对衰老,减少衰老所带来的各种疾病。年轻的免疫细胞,尤其是NK细胞可以起到治疗与年龄相关的疾病和延缓生物衰老过程的作用,这一理论已在众多动物实验中得到了证实。相信随着研究的发展,免疫细胞将在衰老相关疾病的治疗上取得更大的成果。

参考文献:

[1] Brauning, Ashley et al. “Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions.” Cells vol. 11,6 1017. 17 Mar. 2022.

[2]Shehata H.M., Hoebe K., Chougnet C.A. The aged nonhematopoietic environment impairs natural killer cell maturation and function. Aging Cell. 2015;14:191–199.

[3]Yousefzadeh, Matthew J et al. “An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs.” Nature vol. 594,7861 (2021): 100-105.

[4] Hila Shaim et al, Targeting the αv integrin-TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells, Journal of Clinical Investigation(2021).

撰文:南方医科大学 Mie

专家审核:江苏大学附属医院 李晶 教授

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关键词:
细胞,衰老,免疫,疾病,小鼠

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