【论肿道麻】麻醉与乳腺癌的现状与展望：麻醉技术是否影响乳腺癌手术的复发率和生存率？

在肿瘤手术中，麻醉技术与肿瘤复发之间的关系尚未明确。2022年1月，Ryungsa Kim等人在《Frontiers in oncology》杂志上发表了一篇题为《Current Status and Prospects of Anesthesia and Breast Cancer: Does Anesthetic Technique Affect Recurrence and Survival Rates in Breast Cancer Surgery?》的综述，通过动物模型和临床样本的回顾性和前瞻性研究，综述了麻醉与乳腺癌复发关系的现状，并探讨了在乳腺癌手术中减少乳腺癌复发和提高生存率的未来前景。现简单介绍如下：   

引言    

第一份关于麻醉和癌症复发的报告在2000年发表，描述了皮肤黑色素瘤患者的回顾性分析，在该研究中，接受局麻 (LA )的患者的生存率高于接受全麻 (GA)的患者，提示LA相对于GA减少了黑色素瘤的复发。这一发现反映了吸入GA对细胞介导免疫( CMI )和宿主免疫反应的损害。事实上，一些临床前模型已经证明吸入麻醉药抑制自然杀伤( NK )细胞和T淋巴细胞介导的免疫，导致转移增加。吸入麻醉引起的免疫抑制是通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺( HPA )轴，释放儿茶酚胺、前列腺素E2 ( PGE2 )、细胞因子、皮质醇等神经内分泌介质而介导的。也分泌其它神经内分泌介质，如白细胞介素6 (IL-6 )和基质金属蛋白酶(MMPs )，在调节肿瘤生长和血管生成中发挥重要作用。CMI的损害可能使手术时已经播散的微转移灶重新激活，增加了肿瘤复发和远处转移的频率。相比之下，LA可以在术中维持自主呼吸，并且免疫抑制作用比GA弱。  

癌症手术中可能引起免疫抑制的其它因素包括手术应激和阿片类药物的使用。手术应激取决于术野大小、手术时间、出血量。阿片类药物通常与吸入麻醉药联合使用，作为GA的镇痛和镇静药，但合成和非合成的阿片类药物都能抑制CMI，这取决于使用剂量和持续时间。相比之下，异丙酚静脉麻醉（IVA）、椎旁阻滞(PVB )或硬膜外麻醉均可保护CMI。区域阻滞（RA）阻断外周神经到中枢神经系统的传入神经递质通路和交感神经系统(SNS)的传出激活，从而减少糖皮质激素等神经内分泌介质的释放，使阿片类药物的使用量最小化。  

根据癌症的类型和所使用的麻醉技术，对麻醉和癌症复发的回顾性研究得出了阳性和阴性结果。一些前瞻性随机对照试验（RCTs）正在进行中，初步结果提示，麻醉对癌症复发和生存的影响因癌症类型而异。本文就乳腺癌手术中所使用的麻醉技术对乳腺癌复发和生存的影响进行综述，并讨论了麻醉和乳腺癌的现状和未来前景。  

手术应激和麻醉对免疫功能和乳腺癌进展的影响    

手术和麻醉药引起的应激被认为会引发免疫系统、宿主防御和肿瘤形成的改变。麻醉、应激和免疫抑制对乳腺癌复发的影响如图1所示。与乳腺癌手术相关的促进和抑制复发因素的假设平衡如图2所示。  

图1 说明手术应激、吸入麻醉药和机械通气激活HPA轴和SNS参与乳腺癌复发增加的假说  

手术应激    

一般来说，手术创伤、术后疼痛和术中出血是癌症手术的应激因素。对于胸腹部手术，手术时间长、手术创伤大和大量失血是导致癌症患者免疫力下降的主要应激因素。由于手术改变了神经、内分泌、炎症和免疫系统的微环境，手术诱导的应激反应可能激活血管生成并促进肿瘤生长。乳腺癌手术类型有保乳手术( BCS )、乳房切除术（MT）伴或不伴重建、前哨淋巴结活检( SLNB )和腋窝淋巴结清扫术( ALND )。BCS的创伤小于MT，生存率更高，SLNB的创伤小于ALND。这些手术通常需要1-2小时，不涉及重建的手术失血量更少。相对于胸腹部手术，乳腺癌手术是微创的，因为它是基于乳腺癌是全身性疾病的概念，以及辅助和新辅助化疗的发展。尽管如此，手术切除，即使是乳腺癌患者，也能增加MMP-9和血管内皮生长因子( VEGF )的表达，可能促进肿瘤的生长和转移，这在一些乳腺癌移植模型中得到了证实。在MT过程中，血浆VEGF水平因手术应激而升高。在动物模型中已显示，血浆转化生长因子-b水平升高并与MT后肺转移有关。在乳腺癌患者中，已经观察到手术切除后由于远处和休眠状态的微转移灶增生而加速转移的现象。    

吸入麻醉    

在麻醉诱导的免疫抑制中，吸入麻醉药如七氟醚抑制CMI，促进肿瘤细胞增殖和血管生成。七氟醚在体外诱导T淋巴细胞凋亡，上调HIF-1a的表达；其它吸入麻醉药，包括异氟醚和地氟醚，在体内外上调HIF-1α的表达。七氟醚也被证明可以提高乳腺癌手术患者MMP-3和-9的水平。手术应激和吸入麻醉可能通过释放皮质醇、儿茶酚胺、PGE2等神经内分泌介质，激活HPA轴和SNS，增加癌症患者的远处转移。七氟醚增加雌激素受体（ER）阳性和阴性乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，在体外，接受异丙酚和PVB治疗的乳腺癌患者的血清抑制了ER阴性乳腺癌细胞的生长，而接受七氟醚和阿片类药物的患者的血清则没有。另一方面，最近的研究表明，七氟醚，特别是在高浓度时，通过体外miR -139 - 5p - ARF6结合，上调miR -139 - 5p和下调ARF6，从而抑制乳腺癌细胞的迁移、侵袭和上皮间质转化( EMT )。这些作用是基于miR-139 - 5p参与乳腺癌细胞迁移和侵袭的转移过程，以及ARF6在肿瘤血管生成中的关键功能作用。    

阿片类药物    

吗啡等阿片类药物在体外刺激肿瘤细胞生长，芬太尼、瑞芬太尼等合成阿片类药物也可抑制CMI。大多数阿片类药物抑制T淋巴细胞的增殖。吗啡抑制NK细胞的细胞毒性和T淋巴细胞的增殖和分化，促进T淋巴细胞凋亡，在体外和体内降低巨噬细胞脂多糖受体toll样受体4的表达。同样，在动物模型中，芬太尼可降低NK细胞的细胞毒性，导致肺转移，但在乳腺癌术后患者中可增加调节性T细胞(Treg)的表达。瑞芬太尼在大鼠模型中也被证明会抑制NK细胞毒性和T淋巴细胞增殖。阿片类镇痛药可能通过调节细胞增殖和死亡来影响肿瘤的发展。在阿片生物碱作用下，多种免疫活性细胞表达m-阿片受体(MORs)并诱导细胞凋亡，提示阿片类药物抑制免疫反应。相比之下，在人类的几种癌症中已经观察到MORs的过表达促进肿瘤生长和转移。    

阿片类药物的促肿瘤生长作用由Akt和细胞外信号调节激酶(ERK)参与的信号级联介导，而其促死亡作用则由抑制核因子-kB (NF-kB)、增加Fas表达、稳定p53、激活p38和c-Jun-N末端激酶介导。在最近的一项研究中，吗啡促进乳腺癌术后复发裸鼠乳腺肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，可能与PI3K/c-Myc信号通路有关。在三阴性(TN)乳腺癌移植瘤模型中，吗啡促进TN乳腺癌转移和血管生成，而非甾体抗炎药(NSAID)酮咯酸抑制这些作用，可能是由于其增强血小板反应蛋白-1的合成和PI3K/Akt/c-Myc通路的失活。    

阿片类药物诱导的细胞增殖和死亡取决于其浓度和暴露时间。在体外，低浓度和单剂量阿片类药物促进肿瘤生长，而长期使用和高浓度阿片类药物则抑制肿瘤生长。临床使用剂量的吗啡已被证明能促进人乳腺癌异种移植模型中肿瘤新生血管的生成和进展，并能在体内外促进ER阴性乳腺癌的血管生成和进展。吗啡在体外还能刺激血管内皮细胞增殖，这是由丝裂原活化蛋白激酶途径介导的。MORs被认为在血管生成和致癌信号中起重要作用。另一方面，在大鼠模型中，术前和术后使用吗啡镇痛可降低手术的促肿瘤作用，并显著抑制手术引起的皮质酮生成增加。这些结果提示术前给予吗啡对预防手术诱导的转移有重要作用。最近一项研究表明，TN乳腺癌患者术中阿片类药物剂量的增加提高了无复发生存期( RFS )，但没有提高总生存期( OS )。作者认为，阿片受体在肿瘤和免疫细胞中的表达与阿片受体激动剂的保护作用一致，促肿瘤受体无表达或表达减少，而抗肿瘤受体表达增加。  

图2 与乳腺癌手术相关的促进和抑制复发因子的假设平衡  

曲马多和右美托咪定    

乳腺癌术后镇痛药物的使用也可能影响长期预后。曲马多是一种非典型阿片类镇痛药，在体内外对乳腺癌细胞均表现出抗肿瘤作用。曲马多发挥这些作用的机制包括细胞周期阻滞和ERK诱导细胞凋亡，如体外实验所证明的，这是由于5-羟色胺2B受体和瞬时受体电位香兰素-1的表达下降。在体内，与吗啡不同，曲马多降低了参与肿瘤生长和侵袭的炎性细胞因子如IL-6和TNF-α的表达，维持NK细胞活性。曲马多通过提高肿瘤患者淋巴细胞增殖和NK细胞活性激活宿主免疫系统。此外，回顾性研究显示，曲马多的使用与乳腺癌术后患者的复发和死亡率降低有关。    

右美托咪定(DEX)是一种选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇痛和止吐作用，可作为癌症手术的麻醉辅助用药。一项评价DEX对MT患者围术期免疫功能影响的RCT显示，DEX维持宿主免疫功能，体现在CD4/8、NK细胞等免疫细胞的表达以及IL-2、IL-6、IL-10等细胞因子的表达。此外，Meta分析显示，DEX作为麻醉药的辅助用药可减少曲马多、吗啡、芬太尼等镇痛药的使用，延长患者首次要求镇痛的时间，并减轻术后疼痛。DEX发挥镇痛作用的机制尚不清楚，但可能与IL-6、TNF-α、C反应蛋白等炎性细胞因子表达下降有关。此外，DEX通过抑制HPA轴和SNS兴奋（手术应激反应引起），增强宿主保护性免疫，包括NK和CD4+细胞、CD4/CD8，Th1/Th2比值升高。然而，尽管DEX具有抗炎作用，但据报道DEX也有促肿瘤作用。研究表明，在体内外通过激活α2B肾上腺素能受体/ERK信号通路促进乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，在动物模型中通过α2肾上腺素能受体介导促进乳腺癌、肺癌和结肠癌细胞的转移。    

区域麻醉和静脉麻醉    

由于LA对全身的影响，RA（如PVB和硬膜外麻醉）有望抑制神经内分泌应激反应，减少对阿片类药物的需求，减少免疫抑制，诱导抗肿瘤和抗炎反应，有助于减少癌症复发。临床试验表明，使用RA和避免使用阿片类药物是有益的，但停用阿片类药物和增加RA的单独益处尚不清楚。  

异丙酚IVA不抑制CMI，但增加细胞毒T淋巴细胞(CTL)活性，降低炎症细胞因子水平，抑制环氧化酶2和PGE2的功能。注射异丙酚后CTLs对EL4肿瘤细胞的体外活性明显高于注射载体或生理盐水后。异丙酚还抑制接种到小鼠体内的EL4肿瘤的生长，提示其具有免疫介导的抗肿瘤作用。在七氟醚麻醉下行乳腺癌手术的小鼠模型中，异丙酚和利多卡因可减少肺转移，而甲强龙可增加这种转移。  

异丙酚通过NK细胞和先天免疫维持宿主免疫防御，可能比吸入麻醉药更有效地提高乳腺癌患者的生存率。异丙酚被认为具有抗肿瘤和促肿瘤作用，取决于其浓度。研究发现，在体外通过抑制NF-kB，影响MMPs的表达来抑制乳腺肿瘤的侵袭和迁移。在另一项体外研究中，异丙酚通过降低与迁移增强相关的神经上皮转化基因1的表达来抑制ER阳性和阴性乳腺癌细胞的迁移，但不抑制增殖。体外研究表明，异丙酚通过降低miR-24表达，增加p27和cleaved caspase-3的表达，增加Bax、Bak和细胞色素c等促凋亡蛋白的表达，然后通过活性氧介导的内在凋亡信号通路激活caspase级联反应，诱导乳腺癌细胞凋亡。此外，体外研究显示，异丙酚可以通过巨噬细胞抑制HIF-1激活和VEGF等下游基因，有望抑制手术引起的全身炎症反应。在促肿瘤作用方面，已有研究发现异丙酚与g-氨基丁酸A型受体的激活有关，增加乳腺癌细胞的迁移；可促进人乳腺癌细胞的增殖和迁移，与体外抑制p53和激活核因子E2-相关因子-2有关。异丙酚对乳腺癌作用的差异可能是由于该类型癌的异质性所致。异丙酚对不同类型癌细胞的作用可能不同。此外，研究结果可能反映了实验参数缺乏标准化，如异丙酚浓度和癌细胞暴露时间。    

局部麻醉    

临床相关浓度的利多卡因通过在多种人白血病细胞中释放溶解性颗粒而增强NK细胞体外活性。局麻药抑制几种类型癌细胞的生长，但作用机制不明。这些麻醉药阻断电压门控钠通道，这些通道在乳腺癌中高表达，参与转移过程，引起通道阻滞的局麻药抑制肿瘤生长。事实上，利多卡因在体外可抑制肿瘤细胞增殖和分化，对间充质干细胞具有细胞毒性，并可能抑制肿瘤生长和转移。临床有效浓度的利多卡因在体内外诱导乳腺癌细胞凋亡，提示LA对乳腺癌手术有利。利多卡因抑制运动蛋白，在体外也降低了微管蛋白触角的形成和功能，提示其具有抑制乳腺癌转移的新能力。体外使用临床浓度的利多卡因，使DNA去甲基化，从而产生对ER阳性和阴性乳腺癌细胞的抑瘤作用。此外，利多卡因在体外可抑制管腔、TN和HER-2阳性乳腺癌细胞株的生长、抑制乳腺癌上皮细胞相对于正常乳腺上皮细胞的迁移以及TN乳腺癌细胞的锚定非依赖性生长。腹腔注射利多卡因提高了腹腔注射TN乳腺癌细胞的小鼠的存活，剂量与目前临床上用于镇痛的剂量相当。这些结果提示临床相关浓度的利多卡因直接抑制乳腺癌细胞的生长和转移。其它研究表明，全身给予酰胺类局麻药可抑制癌细胞的生物学特性；因此，肿瘤切除时全身给予利多卡因可能会抑制肿瘤的进展。在一个小鼠乳腺癌模型中，利多卡因和七氟醚（但不是氯胺酮）联合麻醉抑制了肺转移，可能是由于利多卡因的抗炎和抗血管生成作用。同样，在七氟醚麻醉下进行手术的4T1乳腺癌小鼠模型中，顺铂和利多卡因联合给药较对照组和单纯顺铂给药显著减少肺转移，但与对照组相比没有减少肝转移。各组间血清VEGF和IL-6水平差异无统计学意义，提示利多卡因增强顺铂在七氟醚麻醉下的抑制转移作用。  

利多卡因全身给药（作为IVA）的血药浓度显著高于RA，而非LA。此外，最近一项研究显示，围手术期利多卡因IVA降低了乳腺癌手术患者术后中性粒细胞胞外诱捕（一种免疫和血管生成因子），以及术后MMP-3的表达，而不论GA技术如何。这些结果提示乳腺癌手术时静脉注射利多卡因降低了术后复发的风险。  

局麻药罗哌卡因由于破坏线粒体功能，在体外具有抑制乳腺癌的作用。它抑制乳腺癌细胞中Akt、mTOR、rS6和ErbB3结合蛋白1的磷酸化，提示Akt/mTOR信号通路与乳腺癌线粒体功能之间存在联系。这一发现有助于正确理解局麻药降低肿瘤复发风险的机制。在另一项研究中，几种局麻药(布比卡因、左布比卡因和氯普鲁卡因)在体外对乳腺癌细胞的存活和迁移有不同的影响，提示这些影响取决于暴露时间、麻醉类型和细胞系。  

肌松药    

肌肉松弛剂常用于GA。在体外，增加剂量的化学对照品罗库溴铵和琥珀酰胆碱可使正常乳腺上皮细胞和HR阳性乳腺癌细胞的数量减少，而对TN乳腺癌细胞的数量无影响。此外，罗库溴铵促进TN乳腺癌细胞的侵袭、黏附和增殖，而维库溴铵对乳腺癌细胞的运动或侵袭无明显影响。这些发现提示某些肌松药影响乳腺癌进展。  

机械通气  

癌症手术中机械通气可能促进肺转移。在小鼠模型中，它改变了肺的间质和组织环境，有利于肿瘤的形成，GA下MT过程中植入乳腺癌细胞株的小鼠机械通气显著增加了循环乳腺癌细胞留在肺微血管中的数量和术后肺转移的发生。免疫组化分析显示，CD68阳性巨噬细胞在损伤肺实质及转移瘤中浸润增加，转移结节中上皮细胞黏附分子表达增加。机械通气诱导的肺转移是通过将循环肿瘤细胞( CTCs )吸引到肺损伤部位和促进已有肺微转移灶的生长而发生的。此外，促炎细胞因子的旁分泌可能诱导肺以外器官转移。这些结果提示，GA下乳腺癌手术中机械通气的促转移作用需要考虑。与常规GA下插管的手术相比，非插管胸腔镜转移瘤切除术引起的炎症和免疫反应更少。此外，随着乳腺癌手术的降级，门诊手术可无需机械通气，使用利多卡因LA、小剂量异丙酚IVA，和/或咪达唑仑镇静，可降低复发率；然而，该证据来自回顾性队列研究，而不是与标准GA等替代麻醉技术进行比较的研究。此外，与GA相比，LA下行乳腺癌手术（患者保持清醒）可减少术后淋巴细胞减少，并降低肿瘤进展的风险。需要进一步的RCTs比较全静脉麻醉（TIVA）或吸入麻醉下机械通气与异丙酚IVA和/或镇静，以阐明机械通气对BCS后乳腺癌复发的影响。  

“论肿道麻”述评

近20年来，由于手术应激和术中麻醉损害了宿主的免疫功能，麻醉与肿瘤复发的关系一直是肿瘤外科领域备受争议的问题。目前，已有的RCTs尚未提供充分的证据证明麻醉技术与乳腺癌手术患者的复发率或长期预后相关。临床前和临床研究为吸入麻醉药、丙泊酚和阿片类药物对免疫反应和乳腺癌生长的影响提供了相互矛盾的数据。然而，与静脉或吸入GA、使用阿片类药物和/或机械通气相比，RA (如PVB或异丙酚IVA)、LA和/或非机械通气非阿片麻醉可减少乳腺癌复发。由于目前大多数乳腺癌手术，特别是BCS，都是采用静脉麻醉进行的，所以这种技术与吸入麻醉相比的优越性可能难以评估。尽管如此，这些努力正在随机对照研究中进行，我们期待着其对乳腺癌和其它癌症的结果。当然仍然需要进一步的此类研究来促进系统性乳腺癌疗法的发展，这将使我们更接近治愈原发性乳腺癌。

编译：杨艳艳；述评：周国霞

审核：张军，缪长虹 

参考文献：   Current Status and Prospects of Anesthesia and Breast Cancer: Does Anesthetic Technique Affect Recurrence and Survival Rates in Breast Cancer Surgery? Kim R, Kawai A, Wakisaka M, et al. Front Oncol. 2022 Jan;12:795864. doi: 10.3389/fonc.2022.795864. Epub 2022 Jan 20.  

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。