出血性膀胱炎​

Hemorrhagic Cystitis

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Wajswol, E., Fischman, A.M., Nix, J.W. (2021). Hemorrhagic Cystitis. In: Rastinehad, A.R., Siegel, D.N., Wood, B.J., McClure, T. (eds) Interventional Urology . Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-73565-4_29

出血性膀胱炎

       出血性膀胱炎 (HC) 是一种症状复合体，指的是由膀胱黏膜刺激引起的出血，可能是隐匿性或快速发作的。本章旨在描述 HC 的分类和分级以及 HC 的各种病因，包括感染性、化学性和辐射性 HC。描述了 HC 的诊断标准，并说明了 HC 的每种病因。讨论了 HC 的管理选择，从膀胱内灌注和其他传统手术技术（如膀胱镜检查/电灼术）到新技术（如栓塞、GAG 层补充、纤维蛋白胶和病毒特异性 T 细胞）。

关键词

• 出血性膀胱炎

• 骨髓移植

• BK病毒

• 巨细胞病毒 (CMV)

• 放射性膀胱炎

• 恶唑啉

• 环磷酰胺

• 膀胱灌注

• 高压氧

• 栓塞

     出血性膀胱炎 (HC) 是一种症状复合体，指的是由膀胱黏膜刺激引起的出血，可能是隐匿性或快速发作的。患者出现一定程度的肉眼血尿以及下尿路症状（LUTS）；然而，这些症状表现的范围很广，对治疗的抵抗程度不同，具体取决于潜在的病因。提出的潜在机制是尿路上皮细胞刺激，随后出现黏膜水肿，然后是细胞死亡。膀胱肌肉和脉管系统暴露于尿液中，其中含有尿激酶，一种具有纤溶活性的丝氨酸蛋白酶。由此产生的出血可能难以控制，并开始解释为什么这种情况如此难以治疗。

分类和分级 HC

HC可分为两大类：传染性和非传染性。传染性 HC 并不常见，但是当存在时通常是病毒性的，并且经常出现在免疫功能低下的患者中。已知细菌、真菌和寄生虫感染也会导致 HC，但发生率要低得多。非感染性 HC 可进一步分为化学性、放射性和间质性膀胱炎 (IC)。正是上述所有膀胱炎病因的严重表现可导致 HC。HC 通常根据症状的严重程度进行分层 [   2   ]（表  29.1  ）。I 级和 II 级 HC 可以通过补液保守治疗，而 III 级和 IV 级需要泌尿外科干预。出血性膀胱炎也可分为急性期和慢性期，尽管与慢性变化叠加在膀胱上的复发性急性发作可能有显着重叠。在某些情况下，停用有害物质会导致症状消退，而残留效果很小或没有。

表 29.1 基于症状的出血性膀胱炎患者分层  

感染性病因

    感染性 HC 最常见于免疫功能低下的患者，尤其是那些正在接受骨髓或造血干细胞移植的患者。事实上，大约 15% 的骨髓移植 (BMT) 患者患有 HC  。大多数见于病毒介导的 HC；然而，人们可以看到其他形式的传染性 HC，如下所述。

病毒介导的 HC

     移植患者的免疫抑制增加了机会性感染的风险，多瘤病毒（BK 和 JC 病毒）以及腺病毒是该人群中最常见的 HC 病原体 [   4   ]。多瘤病毒感染是机会性的，因为多达 80% 的成年人被定植 [   5   ]。该病毒感染许多不同的细胞类型，包括肾盂、输尿管和膀胱的尿路上皮细胞  。在免疫功能正常的宿主中，它们在感染后处于休眠状态——病毒再激活需要再激活的倾向、靶器官损伤和宿主免疫功能障碍[   9 ]  ]。从单倍体相合供体（“半匹配”）而不是匹配的相关供体接受同种异体造血细胞移植的患者发生 HC 的风险可能更高  。

腺病毒是免疫功能低下患者中与 HC 相关的另一种常见感染因子。腺病毒感染的发生率从 10% 到 20% 不等，肾移植患者发生与感染相关的 HC 的风险增加  。与多瘤病毒相似，这些病毒通常不是从头获得的，因此难以预防免疫受损状态的再激活，治疗通常需要迅速减少免疫抑制剂。已证明儿童比成人更早出现症状（30 天对 90 天）  。

虽然多瘤病毒感染和腺病毒感染会在免疫功能低下的宿主中引起 HC，但最近显示巨细胞病毒 (CMV) 感染会导致 HC，尽管免疫功能看似正常。在一份报告中，一名原本健康的 3 岁男孩出现肉眼血尿，膀胱镜检查发现 HC ——膀胱活检与 CMV 感染一致，血清和尿液样本中均存在病毒 DNA。在该患者中，症状在发病 1 个月后通过保守治疗自发缓解  。

诊断

通常在免疫抑制开始后的前 30-90 天内发病，但症状可能在 1 年后出现。症状严重程度与并发症发生率增加相关，包括膀胱穿孔、肾积水和肾损伤 [   15   ]。尽管研究表明，在免疫抑制前患有病毒尿症的患者发生 HC 的风险几乎是其两倍（9% 对 16%）[   16   ]。可以通过尿细胞学或病毒 DNA 的 PCR 检测进行诊断。一项对干细胞移植后儿科患者的前瞻性研究表明，血浆 BKV DNA 负荷可能比尿液 BKV 负荷更能预测患者发生 HC 的风险[   17  ]。应密切监测这些患者，以便及时进行干预。腺病毒病毒尿症在疾病活动期间存在，可以通过尿液的 PCR 检测来检测 [   18   ]。可能的 AD 血清型是 AD11、AD 34 和 AD 35，可以从尿液培养物中分离出来。

HC 的感染性原因具有相似的影像学发现。膀胱超声是首选的诊断成像方式，尤其是在儿科患者中，显示膀胱壁增厚和腔内凝块 [   19   ,   20   ]。计算机断层扫描 (CT) 还可以显示膀胱壁增厚以及尿液和腔内凝块的衰减增加。磁共振成像将显示膀胱壁内的炎症和水肿 [   21   ,   22   ]。

管理

    多瘤病毒引起的 HC 的管理包括减少免疫抑制和使用抗病毒药物和可能的抗生素治疗，以及针对预防尿凝块滞留和出血性贫血以及症状控制的支持性治疗（下文讨论）。对于有其他肾功能衰竭危险因素或担心肾移植移植物功能障碍的患者，单独减少免疫抑制可能非常有效，并且可以避免使用肾毒性药物。一项研究表明，免疫抑制剂减少 50% 会导致 58% 的患者清除 BK 病毒血症 [   23   ]。西多福韦是一种病毒 DNA 合成抑制剂，已证明可用于治疗多瘤病毒相关 HC 患者，具有肾毒性的限制因素 [   24  ,   25   ,   26   ]。大多数研究都研究了静脉注射西多福韦，尽管也有关于膀胱内滴注有效性的报道。这对于静脉注射西多福韦的肾毒性令人望而却步的患者很有用。在一项回顾性研究中，IV 西多福韦治疗导致 67% 的患者 HC 完全消退，另有 12% 的患者部分消退 [   27   ]。在同一项研究中，60% 接受膀胱内西多福韦治疗的患者症状完全消退，另外 20% 的患者症状部分消退。最近一项比较静脉西多福韦与膀胱内西多福韦的系统评价发现，68% 接受静脉西多福韦治疗的患者完全缓解，88% 接受膀胱内西多福韦治疗的患者完全缓解。  28   ]。另一种显示对多瘤病毒感染有效的药物是来氟米特，它是一种具有免疫抑制和抗病毒特性的嘧啶合成抑制剂 [   29   ]。一项针对 BK 引起的肾病患者的研究表明，在使用来氟米特治疗并减少免疫抑制后，病毒血症减少了 88% [   30   ]。另一项在 BK 诱导的 HC 儿科患者中进行的来氟米特研究表明，BK 病毒载量显着降低，并且 HC 病程显着缩短 [   31   ]。最后，氟喹诺酮类药物可有效预防和治疗多瘤病毒相关的 HC  。一项对 92 名连续患者的回顾性研究表明，在免疫抑制之前和期间使用环丙沙星进行预防可显着降低 BK 病毒相关 HC 的发生率（2.6% vs 20.9%）[   35   ]。

    多瘤病毒的治疗原则，如减少免疫抑制、使用抗病毒药物和控制症状，与一般腺病毒的治疗原则相似。尽管更昔洛韦、缬更昔洛韦、阿糖腺苷、利巴韦林和西多福韦等药物都已成功使用，但没有针对腺病毒的特异性抗病毒治疗方法  。这些药物中研究最好的包括利巴韦林和西多福韦，但迄今为止，还没有随机对照试验 (RCT) 调查它们的效果。

在异基因造血干细胞移植后抗病毒治疗未能诱导病毒介导的 HC 完全缓解的情况下，添加皮质类固醇可能有助于完全缓解 [   41   ]。

非病毒感染性 HC

      虽然病毒性 HC 是最常见的，但细菌、真菌和寄生虫感染也会导致 HC。细菌性膀胱炎虽然通常是一种良性疾病，但据报道在罕见但严重的病例中进展为 HC，可能导致致命的后果，包括自发性膀胱穿孔 [   42   ]。最常见的细菌原因是大肠杆菌 、变形杆菌属。,克雷伯氏菌属。, 和腐生葡萄球菌 [   43   ,   44   ,   45   ]。其他病因已被记录，例如由伤寒沙门氏菌引起的非结石性胆囊炎和急性 HC 患者的病例报告[   46  ]。此外，最近的一份病例报告记录了一例继发于解脲脲原体的 HC [   47   ]。不管病原体是什么，细菌性 HC 的管理依赖于培养驱动的抗菌治疗以及症状控制。  HC 也是已知的膀胱结核后遗症。这在已知的高危人群中可见，受影响的个体通常并发肾结核  。

HC 的真菌原因很少见，通常与细菌性膀胱炎的治疗有关 [   49   ]。据报道，引起出血并发症的微生物包括白色念珠菌 、新型隐球菌 、烟曲霉和光滑圆球藻 。特征性发现包括覆盖尿路上皮的白色斑块。与细菌性膀胱炎一样，治疗潜在感染后症状会消退 [   44   ,   50   ]。在美国，寄生性 HC 很少见。然而，膀胱血吸虫病在发展中国家是一个严重的健康问题，主要是在非洲 [   51  ]。感染始于暴露于受污染的水，幼虫会穿透皮肤。在肺和肝脏成熟后，成虫进入骨盆静脉并将卵子沉积在膀胱壁中。鸡蛋会引发炎症反应，随后会发生纤维化。在炎症期，CT尿路造影可见结节性膀胱壁增厚。在慢性纤维化阶段，膀胱体积减少，影像显示膀胱钙化增厚 [   52   ]。

吡喹酮治疗可治疗感染，但无法逆转慢性纤维化改变 [   53   ]。在极少数情况下，已注意到出血性膀胱炎与由细粒棘球绦虫引起的包虫囊肿有关 [   54   ]。用阿苯达唑治疗导致症状消退。

非感染性病因

辐射诱发的 HC

   放射性膀胱炎见于患有盆腔恶性肿瘤的成年患者和接受全身放射以准备骨髓移植的儿童患者。其表现可分为急性和晚期放射性膀胱炎。  放射性膀胱炎的总发病率在 5% 到 10% 之间。这个数字根据所研究的系列和患者人群而有很大差异。接受较大剂量放射线或针对膀胱的放射线的患者发生放射性膀胱炎且严重程度恶化的风险增加 [   55   ]。因此，接受过膀胱癌放射治疗的患者发生放射性膀胱炎的发生率最高也就不足为奇了，几乎 10% 的患者膀胱缩小 [   56   ]。接受放射治疗的前列腺癌或宫颈癌患者有 6-10% 的 III/IV级HC风险  。急性放射性膀胱炎发生在放疗期间或放疗后不久（通常在 3 个月内），由膀胱黏膜快速分裂细胞损伤引起。症状通常是自限性的，包括排尿困难、尿急和尿频。这些通常可以保守地管理。在急性期，影像学表现与感染性 HC 相似。晚期放射性膀胱炎发生在治疗后 6 个月至 20 年之间。它是由血管组织和结缔组织的损伤引起的，它们的细胞更新率比膀胱粘膜要慢得多。放疗后数月至数年可见内皮细胞损伤和血管周围纤维化，可导致血管闭塞/膀胱缺血 [   60  ]。血管缺血导致晚期膀胱纤维化和收缩，这可以在 CT 成像上看到。辐射还会损害平滑肌细胞，导致它们被成纤维细胞取代，这将导致膀胱顺应性降低。组织学上，这些晚期变化表现为进行性闭塞性动脉内膜炎，导致粘膜缺血、细胞耗竭和纤维化。缺氧导致坏死的膀胱粘膜组织破裂和脱落，从而导致血尿。毛细血管扩张症也会发展，这会进一步导致血尿。受损的组织愈合和纤维化导致膀胱容量减少，并可能导致 LUTS [   61   ]。

化学诱导的 HC

恶唑啉诱导的 HC

     有多种药物与出血性膀胱炎的发展有关。这些药物中研究得最好的包括恶唑啉化合物，例如环磷酰胺和异环磷酰胺。这些是用于治疗多种癌症的烷化剂，包括霍奇金病、小细胞肺癌和乳腺癌。环磷酰胺也用于非肿瘤性疾病，例如韦格纳肉芽肿病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎 [   62   ]。恶唑啉化合物的剂量限制步骤通常是尿毒症。多达 40% 的患者在使用环磷酰胺或异环磷酰胺治疗后会出现出血性膀胱炎，其毒性通常与剂量相关，并在 48 小时内发生 [   63   ,  64   ]。在大约 4% 的患者中，出血可能变得无法控制，甚至危及生命  。

     恶唑啉尿毒症的病理生理机制涉及药物分解成丙烯醛。环磷酰胺和异环磷酰胺都被肝微粒体酶代谢成芥子衍生物（抗肿瘤代谢物）和丙烯醛。丙烯醛是一种不饱和醛，没有显着的抗肿瘤活性，通过尿液排出，可与尿路上皮相互作用产生毒性作用 [   66   ]。丙烯醛直接或间接（通过核因子-kappaB 和激活蛋白-1）进入细胞并导致活性氧和一氧化氮增加，从而导致过氧亚硝酸盐的产生。过氧亚硝酸盐水平的增加会导致脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA 链断裂和最终的坏死细胞死亡  。临床上，这会导致膀胱黏膜水肿、血管扩张、毛细血管脆性增加和出血。这可能导致膀胱壁的慢性纤维化，这可能导致一个小的、纤维化的、不顺从的膀胱  。

      预防恶唑啉引起的出血性膀胱炎的三种主要方法是 2 巯基乙烷磺酸钠 (Mesna)、强制利尿的过度水化和持续膀胱冲洗 (CBI)。这三种方法的共同机制是减少丙烯醛与膀胱上皮的接触。CBI 和强制利尿通过稀释和强制排泄有毒化合物来实现这一点。美司钠是一种含硫醇化合物，可与环磷酰胺和异环磷酰胺共同给药。它被排泄到尿道中，美司那的巯基可以与丙烯醛的末端甲基结合形成无毒的硫醚  。Mesna 仅作为一种预防方法起作用，在 HC 发展后对治疗没有任何作用。Mesna 与 CBI 的预防结果已在一项前瞻性随机对照试验中得到检验。一项对 200 名接受美司钠或 CBI 的患者的研究发现，美司钠组的血尿发生率降低（76% 对 53% ， p  = 0.007）；然而，各组 3 级和 4 级血尿的发生率相同（18%）。与接受 Mesna 的组相比，接受 CBI 的组中度至重度膀胱不适/痉挛和尿路感染的发生率也显着增加 [   70  ]。一项非随机临床研究显示，在使用美司钠、水化和碱化方案进行预防后，50% 的患者发生出血性膀胱炎，而在预防方案中加入 CBI 后，这一比例为 32%（p  = 0.11）。此外，他们发现在 CBI 组中，出血性膀胱炎的平均持续时间（10 天对 18 天；p  = 0.02）、住院时间（30.2 对 39.6；p  < 0.001）和迟发性出血性膀胱炎的平均持续时间显着减少。膀胱炎 ( p  = 0.001) [   71  ]。最近，一项前瞻性研究表明，连续静脉输注美司钠可能比间歇给药更具保护性，与接受间歇给药的患者相比，接受连续静脉输注的患者发生 HC 的几率为 0.27 [   72   ]。预防剂的未来前景包括氨磷汀、阿那白滞素、谷胱甘肽和己酮可可碱等化合物，以及类黄酮和多酚等多种植物衍生物  。

其他化疗药物

       还有其他几种不太常见的与出血性膀胱炎相关的化疗药物。在所有情况下，管理包括停止违规代理和支持管理。白消安是一种烷化剂，用于治疗 CML，并与环磷酰胺一起作为骨髓移植前的调理剂。据报道，多达 16% 的患者会出现出血性膀胱炎  ]。博来霉素是一种用于治疗霍奇金淋巴瘤、鳞状细胞癌和睾丸癌的糖肽抗生素，已被证明也可引起 HC  。替莫唑胺是一种用于治疗脑肿块的烷化剂，2002 年首次报道与 HC 相关，该患者因患有脑转移的乳腺癌而接受治疗  。多西他赛是一种用于治疗激素非依赖性前列腺癌的微管抑制剂，在极少数情况下已被证明会导致 HC  。Cabazitaxel 是一种微管抑制剂，用于对多西他赛产生耐药性的前列腺癌患者。有报道称患者开始使用这种药物并在不久后发展为 HC。值得注意的是，所有在开始使用卡巴他赛后发展为 HC 的患者之前都曾接受过前列腺癌的放射治疗，并且膀胱镜检查结果与辐射诱导的 HC 中所见非常相似。然而，在所有患者中，停用卡巴他赛后症状均得到缓解  。考虑到症状发展和解决的时间线，似乎卡巴他赛诱发了辐射 HC。吉非替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌的 EGFR 抑制剂，已被证明可促进 HC - 停用该药物会导致症状消退  。最近，据报道紫杉醇在接受化疗的乳腺癌患者中引起 HC。停用紫杉醇、冲洗膀胱和口服泼尼松龙后，症状得到缓解  。

杂项药剂

    与化疗药物一起，其他药物已被证明会导致 HC。在极少数情况下，青霉素会诱发出血性膀胱炎，尽管这只在重症患者中报道过。这种反应被认为是由免疫介导的过程引起的——据报道，所有患者的膀胱壁都有嗜酸性粒细胞浸润以及外周嗜酸性粒细胞增多。粘膜下组织的免疫荧光染色显示存在免疫球蛋白 G 和 M 以及 C3  。哌拉西林、甲氧西林、羧苄青霉素、替卡西林和青霉素 G 都与 HC 相关  ]。症状通常在开始使用抗生素后 2-4 周开始，停药后症状消失  。_   _   _   _   _ 值得注意的是，所有报告患有青霉素相关性 HC 的患者都因严重的全身感染而接受治疗，这表明全身炎症反应在促成出血事件中发挥了一定作用。但是，由于该主题的数据量有限，需要进一步研究以确定所涉及的确切机制。达那唑是一种合成类固醇，在一系列遗传性血管性水肿患者中被证明会导致 19% 的出血性膀胱炎。达那唑治疗的剂量和持续时间均不影响严重程度，除一名患者外，所有患者在停药后症状均得到缓解。噻洛芬酸是一种非甾体抗炎药，用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。它可引起出血性膀胱炎，据报道在开始用药后 2 天至 3 年内发病。与大多数药物一样，停药通常会逆转症状  。膀胱镜检查和活检结果与间质性膀胱炎相似。

    引入膀胱的外用药剂也可通过直接刺激膀胱黏膜引起出血性膀胱炎。Nonoxynol-9 是一种杀精剂，用作阴道避孕栓剂。由于栓剂的酸性，意外插入膀胱会导致出血性膀胱炎 [   92   ,   93   ]。所有患者均出现急性 LUTS 和肉眼血尿。膀胱镜检查结果显示膀胱黏膜弥漫性炎症，膀胱体积减少以及相关的溃疡和出血。以太已被用于疏通 Foley 气球端口。球囊破裂可导致乙醚膀胱炎，对治疗有抵抗力  。对膀胱功能的影响可能非常严重，以至于需要增加膀胱来恢复正常排尿。

职业经纪人

      已知职业接触有毒化合物会导致 HC。用于合成化学染料的有机化合物邻甲苯胺和对甲苯胺与出血性膀胱炎有着众所周知的关联。随着地缘政治工业环境的转变和制造业向海外转移，HC 的发病率在美国变得越来越少，而来自拥有大型制造业的国家的报道越来越多  。据报道，一种用于防治蜱和飞蛾的杀虫剂杀虫脒在职业接触后会引起 HC。膀胱镜检查结果与急性炎症变化和出血一致，症状通常通过保守治疗解决  。以其抗胆碱能症状而闻名的有机磷毒性最近已被证明会导致 IV 级 HC。CT成像显示膀胱和输尿管的炎症变化。鉴于侮辱的急性性质，症状通过保守治疗解决  。  滥用麻醉剂氯胺酮（一种 NMDA 受体拮抗剂，在过去十年中变得越来越流行）与 HC 的关联越来越大。多个病例系列描述了每天服用氯胺酮且出现 III 级和 IV 级 HC 的患者。CT 成像显示典型的炎症变化，包括弥漫性膀胱壁增厚和膀胱周围绞合。膀胱镜检查显示膀胱溃疡、弥漫性出血和膀胱容量减少。活检显示有嗜酸性浸润的急性和慢性炎症，提示可能存在过敏机制。停止使用与口服透明质酸一起导致症状改善  。

管理

整体管理

     HC 的初始管理始于仔细的病史、体格检查和实验室检查，以确定潜在的病因以及失血的程度，因为应根据标准危重对患者进行适当的液体和/或血液制品复苏护理指南。应进行尿液分析和尿培养，在培养数据显示相反之前，应假定所有患者都患有尿路感染。诊断应排除其他疾病，包括内科肾脏疾病、UTI、尿石症、凝血病和膀胱或上尿路肿瘤。在由这些机制引起的出血的情况下，治疗潜在的疾病会导致症状的消退。即使在这种情况下，  在确定适当的管理策略时，重要的是要了解症状的严重性和长期性。对于 I 级和 II 级血尿，治疗包括治疗根本原因并增加液体摄入量。增加的液体会稀释尿液中发现的尿激酶，从而使出血在正常凝血下得以解决。对于 III 级和 IV 级 HC 患者（表  29.1  ），通常需要泌尿科医生进行治疗。这些患者的特点是出血严重到足以导致膀胱颈和尿道血栓阻塞继发尿潴留。

预防

     当然，理想的策略是预防。对于接受放射治疗的患者，这涉及尽可能针对感兴趣的区域调整治疗并限制输送到膀胱的剂量。对于化学诱发的膀胱炎，例如由丙烯醛引起的膀胱炎，通过减轻化学伤害的疗法（即美司钠）最大限度地减少暴露是最好的治疗方法，因为它可以预防 HC。在许多患者中，一旦出现慢性变化，它们是不可逆的，并且尿液中的尿激酶对潜在膀胱肌肉和脉管系统的影响会传播刺激循环，导致难以控制的出血。

初始床边管理

灌溉和凝块疏散

     当出血严重到需要泌尿科会诊时，应照此进行护理。残留血肿合并尿瘀，为细菌生长提供了良好的培养基，患者可迅速进展为尿毒症；任何可能的感染的治疗都至关重要。在持续出血或尿凝块梗阻的情况下，需要在床边使用大型硬壁导管冲洗膀胱，因为必须排空并清除膀胱中的所有凝块 [   71  ]。鉴于 HC 中的膀胱壁易碎且脆弱，泌尿科医生应始终对膀胱穿孔感到厌倦，尤其是在晚期放射性膀胱炎中可能出现的慢性纤维化、缩小的膀胱的情况下。冲洗通常使用带有导管的大注射器进行，并应一直持续到没有血块残留，这通常需要多升冲洗。

连续膀胱冲洗

      清除所有凝块后，继续有少量出血的患者应进行持续膀胱冲洗。如果我们就需要放置导管和冲洗的严重 HC 进行咨询，这些作者的做法通常是让患者接受持续膀胱冲洗 (CBI) 至少几个小时。只要尿液没有凝块，护理人员就可以调整冲洗速度。一旦出血消失并且尿液保持无血 24 小时，就可以移除导管。如果出血持续超过 24 小时并且需要多次手冲洗，则应考虑在麻醉或膀胱内安装下进行膀胱镜检查和电灼。如果临床医生担心无法清除所有凝块，那么在麻醉下进行膀胱镜检查，并进行凝块清除和电灼很可能是最好的下一步。这是因为膀胱内治疗不太可能对膀胱中的残留凝块起作用。然而，如果临床医生认为凝块已被清除但持续出血需要进行 CBI，那么膀胱内治疗可能是一个不错的下一个选择，因为有些不需要麻醉。IV 级 HC 患者可能需要在进行可能的床边膀胱内灌注之前需要膀胱镜下凝块清除，以确保清除凝块。那么膀胱内治疗可能是一个很好的下一个选择，因为有些不需要麻醉。IV 级 HC 患者可能需要在进行可能的床边膀胱内灌注之前需要膀胱镜下凝块清除，以确保清除凝块。那么膀胱内治疗可能是一个很好的下一个选择，因为有些不需要麻醉。IV 级 HC 患者可能需要在进行可能的床边膀胱内灌注之前需要膀胱镜下凝块清除，以确保清除凝块。

床边膀胱灌注

铝盐（明矾）

   铝盐可以通过在细胞表面和间质空间内引起蛋白质沉淀来控制膀胱出血。由此产生的血管保护减少了水肿、炎症和渗出物，所有这些都有助于促进进一步的出血。与 HA 或硫酸软骨素相反，明矾滴注可用于严重的 HC。1982 年的一份报告中描述了膀胱内铝盐（明矾）冲洗的首次使用，该报告对 6 名膀胱癌放疗后患有严重 HC 的患者进行了描述 [   101   ]。通过床边的大型刚性三通导管，用无菌水中的 1% 明矾溶液冲洗患者。随后的报告证实了膀胱内明矾冲洗的效用，且不良事件极少  。一项当代对 40 名患者的膀胱内明矾研究发现，大约 60% 接受膀胱内明矾的患者 HC 得到解决，约三分之一的患者有持久反应 [   103   ]。明矾滴注后形成的沉淀物会导致导管阻塞，据报道，在极少数情况下，明矾冲洗会引起全身副作用，包括贫血、骨软化和肾功能衰竭以及相关的脑病  。明矾应使用 1% 的溶液以 250–300 ml/h 的速率在膀胱内滴注，以防止管子凝结。临床医生应检查血清明矾水平并进行神经系统检查以了解铝中毒的迹象。这些体征包括嗜睡、精神错乱、癫痫发作和代谢性酸中毒。临床医生应谨慎使用明矾用于肾功能衰竭患者以及有明显过敏史的患者。

阿米卡

可在床边用于膀胱内冲洗的另一种药剂是 ε-氨基己酸 (Amicar)，它是一种赖氨酸衍生物，可作为组织纤溶酶原和相关酶的抑制剂。Amicar 在 HC 中特别有用，因为它还抑制尿激酶，如上所述，尿激酶是传播膀胱出血的一个组成部分。一项对 37 名接受膀胱内 Amicar 治疗的难治性 HC 患者的研究显示，89% 的受试者出血消退。患者接受 200 mg/L Amicar 生理盐水溶液治疗，持续冲洗直至出血消退 24 小时 [   107  ]。计划使用 Amicar 进行治疗的一个重要考虑因素是确保膀胱在治疗前没有凝块，因为 Amicar 会导致凝块硬化，使其难以清除。因此，考虑使用 Amicar 的患者应通过手动冲洗或膀胱镜检查清除凝块，然后置于 CBI 以准备治疗 [   106   ]。

程序干预

膀胱镜检查和电灼术

电灼

    对于那些出血没有解决，或用手冲洗无法清除凝块的患者，建议进行膀胱镜介入治疗，对出血部位进行电灼电灼并清除凝块。应该小心，因为下面的组织可能非常脆弱并且可能会发生膀胱穿孔。尽管数据很少，但大约 60% 的患者在一次膀胱镜凝块清除治疗后会看到出血消退。然而，需要进一步清除凝块的患者的反应机会显着降低，并且通常需要更积极的治疗手段 。

钕钇铝石榴石 (Nd:YAG) 激光器

Nd:YAG 激光凝固用于 HC 的治疗，据报道是一种有效的选择。然而，其作用的机制是热凝固，因此组织最终会像电灼一样脱落，然后必须愈合。这是辐射诱发的膀胱炎患者的一个问题，其愈合可能会受到影响。

氩束

     膀胱镜检查治疗持续性出血的其他选择包括使用氩等离子体，这对于传统电烙术无法控制的更弥漫性出血的情况很有用（中）。

绿光激光器（80W KTP 和 180W LBO）

     一份报告描述了 10 名使用 Greenlight 80W KTP 激光凝固术治疗的难治性辐射诱发的 HC 患者，该技术传统上用于经尿道前列腺切除术治疗良性前列腺增生。在该系列中，10 名患者中有 9 名在 6 个月的随访中没有出血复发。另一项对 20 名患者的回顾性研究表明，80W KTP 激光能够选择性地消融脉管系统，同时保留覆盖的粘膜。92% 的患者治疗成功，平均无血尿期为 11.8 个月。新一代 Greenlight 激光 (180W LBO) 也已被研究用于缓解 HC 的功效。一项包含 12 名患者的回顾性队列发现，治疗后，11 名 (92%) 患者的症状完全缓解，但 2 名患者需要重复手术，4 名患者接受了巩固性高压氧治疗。另一个由 4 名辐射诱发 HC 患者组成的小型回顾性队列使用 180W Greenlight 激光成功治疗，一次治疗后血尿完全停止 。

难治性HC 

    膀胱内福尔马林已被广泛研究，并在治疗保守措施难以治愈的 HC 方面显示出极好的效果 。福尔马林是甲醛的水溶液，滴入膀胱时的作用类似于明矾。它会导致细胞蛋白沉淀 ，其固定特性可稳定 HC 中的毛细血管扩张变化。其用途于 1969 年首次被描述 – 重度 HC 患者使用 10% 福尔马林溶液，90% 接受治疗的患者症状有所改善。自最初的研究以来，已经研究了处理方案的变化，包括福尔马林浓度以及接触时间和随后的冲洗。这些研究表明，膀胱内福尔马林在控制严重 HC 方面非常有效，成功率为 75-100% 。值得注意的是，福尔马林滴注非常痛苦，滴注期间需要全身麻醉或脊髓麻醉。福尔马林滴注的一般原则包括以下：  

• 确保从膀胱中清除所有凝块，并电灼任何明显出血的血管。

• 保护外部皮肤区域，例如阴道填塞物，以防止导管周围渗漏，凡士林渗入阴茎周围皮肤。

• 进行膀胱造影以确保不存在膀胱输尿管反流 (VUR)

• 从低浓度 (1–2%) 开始，并根据需要逐渐增加浓度。

• 尽量减少福尔马林的用量。

• 最大限度地减少福尔马林在膀胱中的停留时间（15 分钟）。

• 根据我们的经验，在滴注前用输尿管扩张器阻塞输尿管是减少 VUJ/输尿管并发症的另一种有效方法。

   使用福尔马林的主要限制因素包括局部和全身并发症，包括小而收缩的膀胱、失禁、膀胱输尿管反流 (VUR)、输尿管狭窄、急性肾小管坏死、尿瘘、膀胱穿孔和对心肌的毒性作用.   使用较低浓度的福尔马林并尽量减少对输尿管和膀胱输尿管连接处的暴露可以最大限度地减少这些副作用。与继发于环磷酰胺或膀胱癌的出血相比，辐射诱发的 HC 患者需要更高浓度的福尔马林和/或重复滴注。对于有局部出血的患者，可以在膀胱镜下使用浸泡过福尔马林的棉签。与滴注类似，较低浓度似乎同样有效——使用 4% 福尔马林与 10% [   132   ] 一样有效。

其他膀胱内选择

    硝酸银，常用于治疗床边出血性伤口，也可用于膀胱内。数据很少，但一项研究显示，九名儿科患者中有八名得到改善 [   133   ]。最近的另一项研究发现了矛盾的结果。在 9 名辐射诱发的 HC 患者中，膀胱内注射硝酸银对控制出血无效，所有 9 名患者都需要后续治疗。有报道称患者继发于输尿管中的银盐沉淀导致肾功能衰竭 [   134  ]。输尿管镜清除沉淀物后肾功能得到改善，但这种并发症强调了在膀胱内治疗前排除 VUR 的重要性。  病例报告 [ 135   ]中也描述了用苯酚灌溉，尽管苯酚在膀胱中持续存在的有害影响需要在滴注后进行中和和大量冲洗 [   136   ]。鉴于缺乏数据和重大风险，这不是推荐的治疗方式。

      膀胱内注射前列腺素在美国和国外都被描述为有效治疗难治性 HC。虽然确切的机制尚不清楚，但人们认为前列腺素会引起血管收缩并促进血小板聚集。这些药物特别有用，因为它们可以在床边给药，几乎没有相关的不良反应，并且通常被患者很好地耐受 [   137   ]。1984 年的一份报告描述了一名患有难治性 HC 的 BMT 患者，该患者以前需要多次输血并且保守治疗失败。患者的膀胱中充满了 3.75 mg/L PGE2 的生理盐水溶液，该溶液在原位保持 4 小时后排空。如此重复 5 天，最后血尿消失  。PGE1 和 PGF2-α 也被报道是有效的  ，并且通常根据可用性决定使用哪种前列腺素。最后，卡前列素是一种合成的 PGF2-α 类似物，通常用于严重的产后出血，也可以使用  。在一项研究中，24 名患有严重 HC 的患者每 6 小时在床边进行每小时一次的膀胱内卡前列素滴注，每天滴定剂量直至出血消退。大多数患者在 7 天内出现缓解，尽管有一半症状最初改善的患者最终出现出血复发，需要更积极的治疗方式 [   143  ]。膀胱内注射前列腺素最常见的副作用是膀胱痉挛，可以通过抗胆碱能药物有效控制，很少严重到需要停止治疗。总之，膀胱内注射前列腺素是一种耐受性良好的中度 HC 有效治疗方法，可在更严重的情况下用作临时措施，直到提供明确的治疗。

全身疗法

高压氧治疗

    难治性 HC 的另一种有用的治疗方式是高压氧治疗 (HBOT)。患者每天坐在封闭的加压空间中一段时间，呼吸 100% 的氧气，导致血红蛋白饱和和 PaO2 升高。增加的氧组织促进血管生成和伤口愈合，使其在缺血组织中特别有用。迄今为止，有许多研究，包括多项前瞻性系列研究和一项强调 HBOT 有效性的小型随机对照试验。一项系统回顾和荟萃分析发现，大约 80% 的严重 III/IV 级 HC 患者在平均接受大约 30 次治疗后对治疗有持久反应  。虽然 HBOT 传统上被保留用于持续难治性 HC，但由于最近的数据显示，如果患者在检测到 HC 后立即开始使用 HBOT，则会提高疗效并减少治疗次数  ，因此出现了向早期使用的新转变。  ]。HBOT 的主要好处是没有副作用。正在进行一项随机对照试验，以确定 HBOT 治疗难治性 HC 后对膀胱黏膜的长期影响。但是，它的使用受到几个不同因素的限制。HBOT 需要 20 次治疗，每周 5-6 次，通常需要数周才能看到治疗效果。因此，在患者接受治疗时，必须停止或至少减慢正在进行的出血。高压舱往往非常小，幽闭恐惧症是许多患者的一个重要问题，因此无法使用它。然而，在那些可以忍受的人中，HBOT 是一种极好的治疗方式，未来几年可能会在 HC 中得到越来越多的使用。

其他全身疗法

     除了膀胱内治疗外，还有一些药物可以口服或静脉内给药来治疗 HC。先前已报道使用因子 VI 和 XIII 可有效阻止难治性 HC 的出血，一项研究甚至报告在 4% 的膀胱内福尔马林失败后使用因子 VII 控制出血  。然而，2003 年试图用人因子 VII 控制难治性 HC 的试验显示没有益处。这些药物对严重出血导致凝血功能障碍的患者特别有用。Amicar 是上文讨论的膀胱内药物，也可单独或与膀胱内给药联合静脉内给药，据报道，在开始治疗后 24 小时内即可有效控制出血  。

手术和介入程序

尿流改道

     尿流改道的范围可以从经皮肾造口管到更明确的手术，例如带回肠导管的膀胱切除术。

肾造口管

   肾造口管是从膀胱转移尿流的最简单方法，无需进行外科手术；然而，它们控制大量出血的能力值得怀疑。在膀胱留在原位的患者中，据报道并发症高达 80%，再入院率高，25% 需要最终进行膀胱切除术  。然而，与大多数关于 HC 的文献类似，这是基于对小型队列的单一机构回顾性审查。

膀胱切除术

    大多数泌尿科医生试图避免对继发于患者和疾病相关复杂性的严重 HC 患者进行原发性膀胱切除术。迄今为止针对难治性 HC 进行膀胱切除术的最大系列研究发现，患者通常具有低术前血红蛋白、高 ASA 评分和高龄。患者的严重围手术期并发症（Clavien III-IV）发生率高达 42%，90 天死亡率为 16%。由于这些病例中的大多数继发于放疗（95%），有 4 名患者因严重纤维化而不得不接受三角上膀胱切除术，而 2 名患者仅通过输尿管结扎而中止手术 [   152  ]。在同一项研究中，1 年和 3 年总生存率分别为 84% 和 52%。可能必须考虑对患者进行这种治疗；但是，只有在其他保守疗法失败时才应使用它。

栓塞

     最后，在需要立即控制的危及生命的急性出血的情况下，髂内动脉或膀胱动脉的栓塞已被证明是有效的。这种疗法的主要好处之一是它可以在局部麻醉下进行，并且在某些患者情况下可以是比膀胱切除术和尿流改道更适合的选择。对接受单侧或双侧髂内动脉栓塞治疗的患者进行的回顾性研究显示，尽管有一半的患者有复发性出血，但缓解率高达 80% [   153  ]。最近，膀胱动脉本身的超选择性栓塞已被证明同样有效，但限制因素是获得能够执行此类程序的资源的设施  。与髂内动脉栓塞相比，膀胱动脉栓塞对膀胱外组织的不良影响要小得多，尤其是当失血的来源来自膀胱的双侧血管蒂时。

实验疗法

GAG层补充

    如前所述，膀胱上皮覆盖有一层厚的糖胺聚糖（即GAG层）。这是对细菌粘附的非特异性防御以及对刺激物的保护。GAG 层的成分包括透明质酸和硫酸软骨素 (Lilly and Parsons, 1990)。因此，许多人认为GAG层的修复和重建可以起到治疗HC的作用。一项小型随机前瞻性试验将透明质酸 (HA) 与高压氧疗法 (HBOT) 进行了比较，结果表明 HA 在 HC 患者中与 HBOT 疗法一样有效。它的耐受性也很好；然而，该组没有 IV 级 HC 患者，应保留为实验性和轻度 III 级或更低症状的患者 [   158  ]。每周通过 40 毫克/50 毫升的膀胱内装置给予透明质酸钠，持续时间长达 6 周 [   159   ]。关于硫酸软骨素指示 HC 的证据很少。然而，一项针对 266 名严重慢性膀胱炎患者的大型观察性研究表明，它有效且耐受性良好，但这些结果需要在对照试验中得到证实  。

干细胞疗法

      几个当代队列研究了间充质和蜕膜基质细胞作为同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 后迟发性 HC 患者的治疗方法。间充质基质细胞 (MSC) 是能够分化成多种间充质组织的干细胞。据称它们可通过多种机制改善 HC，例如直接分化为膀胱内皮、通过旁分泌作用刺激组织修复或抑制移植物抗宿主病的免疫学作用 [   161   ]。在一项回顾性研究中，对 7 名同种异体 HSCT 后迟发性 HC 患者进行 MSC 的管理，5 名患者对治疗有反应 [   161  ]。另一项研究在 HSCT 后对 13 名 BKV 诱导的 HC 儿科患者进行 MSC 给药的研究报告了 100% 的有效率，所有 13 名患者最终从 HC 中恢复 [   162   ]。从足月胎盘中采集的蜕膜基质细胞 (DSC) 也已证明具有免疫调节能力，并且还可以促进凝血 [   163   ]。一项检查 DSC 在 HSCT 后迟发性 HC 中的使用的初步研究发现，11 名患者中有 5 名 (45%) 的 HC 症状在 5 天内得到缓解。需要进一步的前瞻性和随机对照试验来评估干细胞疗法的功效。

病毒特异性 T 细胞

   最近的研究表明，在发生 HC 并随后恢复的 HSCT 患者中，病毒血症和 HC 症状的清除与病毒特异性 CD4 和 CD8 T 细胞的出现有关 [   164   ]。据推测，这些病毒特异性 T 细胞（针对导致患者 HC 的特定病毒定制）的施用可能是治疗移植后 HC 的一种新疗法。一项 II 期临床试验发现，在 14 名异基因 HSCT 后患有 HC 的患者中，有 13 名使用 BK 病毒特异性 T 细胞是有效的 [   165   ]。需要更多的临床试验和前瞻性队列研究来评估这种新疗法。

富血小板血浆

富血小板血浆 (PRP) 是一种新兴的研究性治疗方法，具有广泛的潜在临床应用，可作为辅助组织修复的辅助手段。迄今为止，PRP 已被研究作为多种用途的治疗方法，例如肩袖疾病、口腔手术和皮肤伤口。一项小型研究检查了 PRP 在异基因干细胞移植后 10 名 BK 病毒诱导的 HC 患者中的使用情况。手术后 1 个月，膀胱内应用 PRP 导致 6 名 (60%) 患者血尿完全消退，3 名 (30%) 患者部分缓解 [   166   ]。需要进一步的研究和研究来准确评估 PRP 在 HC 中的功效。

纤维蛋白胶

    将纤维蛋白胶通过膀胱镜应用到出血部位已显示出治疗持续性出血的有效性 [   167   ]，并且对 35 名造血干细胞移植后患者使用纤维蛋白胶治疗的病例系列显示，83% 的患者在 50 天后出血消退 -向上  。另一个病例系列检查了在 20 名辐射诱发 HC 患者的队列中使用纤维蛋白胶的内窥镜应用，其中 80% 的患者表现出完全缓解  。

结论

    尽管 HC 有许多不同的病因和管理选择，但总体范式非常简单。HC 最终继发于膀胱黏膜剥脱，刺激下层膀胱肌肉和脉管系统。持续刺激与尿激酶存在的复合效应导致难以控制的出血。管理应根据需要从复苏开始，任何违规药物应立即停用。传统上，治疗遵循循序渐进的方式，从侵入性较小的床边手术到侵入性更强的膀胱内治疗和转移——具体的进展通常取决于患者的具体特征和机构实践。  鉴于 HC 的罕见发病率，关于该主题的数据仍然很少。  文献主要由回顾性评论组成，只有少数前瞻性试验。  需要进一步的研究来更好地预测哪些患者发生 HC 的风险增加，哪些治疗最有可能停止出血和恢复泌尿功能，同时最大限度地减少与许多已建立的治疗相关的副作用。