Nat Microbiol|揭示人巨细胞病毒能长期稳定感染

成功的病毒感染需要免疫逃避和细胞凋亡的抑制。然而，抑制细胞凋亡可以增加抗病毒免疫反应，从而清除病毒感染。

2022年5月30日，中国科学院武汉病毒研究所周溪，邱洋及广州市儿科研究所/广州市妇女儿童医学中心周伟共同通讯在Nature Microbiology（IF=18）在线发表题为“Dual inhibition of innate immunity and apoptosis by human cytomegalovirus protein UL37x1 enables efficient virus replication”的研究论文，该研究显示人类巨细胞病毒 (HCMV) 编码的 UL37 外显子 1 蛋白 (UL37x1) 不仅抑制细胞凋亡，而且抑制 cGAS-STING 免疫途径。

使用免疫共沉淀分析，该研究发现 UL37x1 与 TBK1 结合以消除 TBK1-STING-IRF3 相互作用。虽然 UL37x1 的抗细胞凋亡功能增加了免疫信号，但 UL37x1 的免疫抑制作用抵消了这种不良副作用。此外，该研究使用突变分析表明，UL37x1 的免疫抑制或抗凋亡功能的丧失显著降低了人类原代成纤维细胞和人源化小鼠中 HCMV 复制的两倍以上。最后，这两种功能的丧失导致相同细胞类型和小鼠模型中 HCMV 复制减少四倍以上，表明 UL37x1 两种功能对 HCMV 感染至关重要。总之，这种复杂的机制使 HCMV 能够控制先天免疫和细胞凋亡，以确保有效感染。

人类巨细胞病毒 (HCMV)，也称为人类疱疹病毒 5，是疱疹病毒科中 Betaherpesvirinae 亚科的原型成员。HCMV是对人类健康的严重威胁。 HCMV 在世界各地感染人类，患病率达 60-100%，具体取决于不同的社会经济和地理因素。HCMV 的特点是在初次感染后建立终生潜伏期。虽然 HCMV 感染在成人中通常无症状，但当宿主免疫受损时病毒感染的重新激活，例如器官/干细胞移植或获得性免疫缺陷综合征，会导致大量发病率和死亡率。由于对病毒的慢性炎症反应，HCMV 感染也与自身免疫性疾病和退行性疾病有关。此外，先天性 HCMV 感染影响约 0.5% 的总妊娠，是胎儿或新生儿畸形的最常见原因。

环状 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是一种通用的细胞溶质 DNA 感应器，可对包括疱疹病毒在内的 DNA 病毒感染作出反应。 cGAS 识别病毒双链 DNA 并被激活以产生环状 GMP-AMP (cGAMP)，它直接结合并激活干扰素基因 (STING；也称为 MITA/ERIS/MPYS) 的刺激物。激活后，STING 二聚化并与 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 形成复合物，以磷酸化并激活干扰素调节因子 3 (IRF3) 和核因子-κB (NF-κB)，从而诱导 I 型干扰素 ( IFN-I) 和细胞因子。

文章模式图（图源自Nature Microbiology ）

HCMV 的潜伏期和再激活受到宿主免疫系统的严格控制。已知 cGAS-STING 轴在 HCMV 诱导的宿主抗病毒先天免疫中起作用。作为响应，HCMV 编码几种病毒蛋白，包括 UL31、UL42、UL44、UL82、UL83 和 UL94，以拮抗这种免疫信号通路并使全身感染和潜伏期得以建立。

除了先天免疫外，宿主细胞还使用细胞凋亡作为抗病毒防御机制，它可以去除感染或受损的细胞。此外，细胞凋亡可以防止对病原体的过度活跃的免疫反应。例如，清除凋亡细胞的缺陷与自身免疫性疾病有关，例如系统性红斑狼疮。此外，凋亡半胱天冬酶可以抑制线粒体 DNA 诱导的 STING 介导的 IFN-I 产生。最后，凋亡的半胱天冬酶，尤其是 caspase-3，可以切割 cGAS、线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 和 IRF3，而通过半胱天冬酶抑制剂抑制细胞凋亡可增强免疫信号传导。

HCMV 的复制很慢并且需要受感染的细胞存活以促进病毒复制和/或重新激活。因此，抑制细胞凋亡对于HCMV复制至关重要。据报道，几种 HCMV 编码的蛋白质具有抗凋亡活性。例如，HCMV UL37 外显子 1 蛋白 (UL37x1)，也称为病毒线粒体局部凋亡抑制剂 (vMIA)，与促凋亡 Bcl-2 相关 X 蛋白 (Bax) 结合以阻止线粒体释放细胞色素 c 和随后的半胱天冬酶激活。HCMV UL36 通过与 caspase-8 的前结构域结合并阻止其活化来抑制死亡受体 Fas 介导的细胞凋亡。然而，尽管由 HCMV 编码的蛋白质介导的细胞凋亡抑制为 HCMV 感染提供了有利的细胞环境，但它也可能抵消细胞凋亡介导的免疫抑制，从而产生不利于病毒复制的抗病毒免疫反应。在这里，该研究探索了 HCMV 如何平衡免疫逃避和抗细胞凋亡。

该研究显示人类巨细胞病毒 (HCMV) 编码的 UL37 外显子 1 蛋白 (UL37x1) 不仅抑制细胞凋亡，而且抑制 cGAS-STING 免疫途径。使用免疫共沉淀分析，该研究发现 UL37x1 与 TBK1 结合以消除 TBK1-STING-IRF3 相互作用。虽然 UL37x1 的抗细胞凋亡功能增加了免疫信号，但 UL37x1 的免疫抑制作用抵消了这种不良副作用。

该研究使用突变分析表明，UL37x1 的免疫抑制或抗凋亡功能的丧失显著降低了人类原代成纤维细胞和人源化小鼠中 HCMV 复制的两倍以上。最后，这两种功能的丧失导致相同细胞类型和小鼠模型中 HCMV 复制减少四倍以上，表明 UL37x1 两种功能对 HCMV 感染至关重要。总之，这种复杂的机制使 HCMV 能够控制先天免疫和细胞凋亡，以确保有效感染。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41564-022-01136-6 来源：iNature

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