“三叉戟”CAR-T疗法诞生！CD19/CD20/CD22多靶点对抗复发难治B细胞急性淋巴细胞白血病！

近些年来，“精准医疗”已然成为健康领域里的时髦词汇。那么何为精准医疗？这是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。不仅仅指的是医疗，更凸显“精准”，这种治疗方式，将根据不同个体，真正做到“量体裁衣”！ 而对付癌细胞的 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T） ，是精准医疗模式最典型的代表。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展， 已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。  

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。

单靶点CAR-T面临窘境，双靶点CAR-T应运而生！

通常情况下，单靶点CAR-T细胞疗法在血液瘤中的疗效显著，这全都得意于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19（只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞），在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。 CD19靶点逃逸是复发的主要原因之一， 其逃逸机制包括靶点基因的改变（如选择性剪切、获得性失义突变等）、肿瘤细胞表型转化克隆选择、胞质交换（肿瘤细胞异常转染，靶点被异位表达CAR遮掩）。 例如，大约一半的B细胞淋巴瘤患者在开始CAR-T细胞治疗后六个月内复发，这是由于肿瘤上缺乏CAR T细胞持久性和靶抗原CD19的下调所致。

针对以上问题，双靶点及多靶点CAR-T应运而生。无癌家园的专家解释道，通俗点讲，目前大多数CAR-T疗法是一个靶点，就像用一只手去抓球极易脱手，而双靶点相当于两只手去抓球，成功率大大增加。可以说，双靶点/多靶点CAR-T是解决CAR-T治疗无应答和复发/耐药的一大策略。

复发？难治？太棘手！成人急性淋巴细胞白血病陷入治疗困境！

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是儿科人群中一种潜在可治愈的恶性肿瘤。相比之下，成人急性淋巴细胞白血病的预后一直很差，因为这些患者中有相当一部分经历了复发，尽管通过一线治疗实现了超过 80%~90%的初始完全缓解。而过去使用细胞毒性药物进行补救治疗曾是标准选择，但这些方法缺乏特异性和较高的毒性可能导致较差的结果。 然而，CAR-T疗法在血液肿瘤方面取得了显著的疗效及进步有望改变成人复发/难治性急性淋巴细胞白血病的治疗格局，也是国内外医学研究人员共同努力的方向。

“三叉戟”CAR-T疗法诞生！多靶点齐下对抗血液瘤

三叉戟在捕鱼时比长矛更精确且更具杀伤力。同样，经过工程改造产生“三叉”CARs的T细胞比一价CAR-T和可以靶向双抗原的二价CAR-T细胞能够更有效地杀死癌细胞。

2020年3月24日，一项新的研究表明，当癌细胞通过各种方式产生抗原丢失等逃避机制时，“三管齐下”的CAR-T细胞或能更好地克服抗原逃逸复发。   

为了解决抗原在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的逃逸问题，洛杉矶儿童医院的研究人员设计了一种能同时靶向白血病细胞上的 CD19/CD20/CD22三种蛋白的CAR。 这就像用三叉戟而非长矛来攻击癌症。与逐步对T细胞进行基因修饰的重复过程相比，研究人员认为通过一次性在T细胞的基因组中引入三个CAR基因所存在的插入突变风险更低。 这项研究发现，与CD19CAR-T细胞相比，CD19/20/22CAR-T细胞花费更长的时间寻找并杀死第一个靶细胞。但此后识别和杀死第二、三个靶细胞的时间显著缩短，因为 CD19/20/22CAR-T细胞能够更有效地引发癌细胞的凋亡。 与CD19CAR-T细胞相比，研究人员还观察到单个CD19/20/22CAR-T细胞 连续杀死靶细胞的频率更高，杀死的靶细胞总数更高，并且无效杀伤率也明显更低。      

CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。其次，这三次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内外环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。     经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力！    

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