【专家解读】淋巴瘤精准靶向治疗：从PI3K泛靶点到PI3Kδ特异性靶点抑制剂

引言

随着各类新药和治疗手段的诞生及应用，淋巴瘤的治愈率近年来有了很大进步，但仍有一部分患者难以治愈，可能出现疾病多次复发的情况，而复发患者的治疗目前尚缺乏更有效的方案。随着对各种PI3K抑制剂药理作用研究的深入，通过合理的联合用药方案，能够进一步提高药效、降低药物不良反应，为淋巴瘤患者带来更多的治疗选择和更好的生活质量。

今天的专家解读，将由中国医科大学附属盛京医院血液内科主任杨威教授解读PI3K抑制剂的作用机制及对比，并带领大家了解新一代PI3K抑制剂在复发难治非霍奇金淋巴瘤的治疗中能够发挥的作用。

PI3K-Akt-mTOR信号通路是细胞内最重要的信号通路之一，广泛分布于各种组织中，在细胞存活、生长、增殖及血管生成等过程中起重要作用。而PI3K-Akt-mTOR通路的过度活化可导致细胞周期加速、细胞侵袭性转移等过程，与恶性肿瘤的发生、发展及临床预后不佳相关。PI3K信号通路的靶向抑制剂可有效抑制细胞增殖、促进细胞凋亡从而抑制肿瘤进展，是目前肿瘤靶向治疗的热点之一1。FDA曾批准4种PI3K抑制剂药物用于非霍奇金淋巴瘤治疗，在临床上呈现出良好的疗效2。

PI3K信号通路及与肿瘤发生的关系

PI3K是脂质激酶家族的一员，是PI3K-Akt-mTOR通路中重要的激酶。PI3K可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类，其中对于Ⅰ类PI3K的研究最为广泛，其与癌症的关系也更为密切，而根据I 类PI3K调节亚基的类型差异，PI3K可分为IA 类 PI3K（p110α、p110β、p110δ）和 IB 类 PI3K（p110γ）3。

在生长因子和细胞因子的作用下，细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体被激活，随后作用于PI3K并依次活化下游信号分子。PI3K-Akt-mROR通路由此激活，并参与到细胞的存活、生长、增殖、以及血管生成等多种过程（图1）3。

图1. PI3K-Akt-mTOR信号通路

而PI3K-Akt-mTOR通路的异常激活与肿瘤的发生存在密切关联。相关研究表明，在包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中可观察到Ⅰ类PI3K同种型的改变（突变、拷贝数增加）。而在B细胞淋巴瘤中，PI3K及相关通路的激活也被证实和疾病发生密切相关3,4。

淋巴瘤治疗与选择性PI3Kδ亚基靶点抑制剂

上文提到PI3K可分为IA和 IB 类等不同的亚基，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。值得关注的是不同调节亚基在淋巴细胞中起到的主要功能不同。δ亚基主要表达于造血细胞中，参与B细胞的信号转导、发育和存活。δ亚基的过度激活在B细胞恶性肿瘤的发生中起到重要作用，因此选择性抑制PI3Kδ在淋巴瘤的治疗中就可能起到较好的疗效3,5。

目前FDA共批准了四种PI3K抑制剂用于淋巴瘤治疗，分别为广谱PI3K抑制剂Copanlisib、选择性靶向 PI3Kδ抑制剂Idelalisib及PI3Kδ /γ 小分子选择性双重抑制剂Duvelisib，以及PI3Kδ/CK1ε抑制剂Umbralisib。其中Umbralisib由于研发公司布局决定主动撤回此药的适应症申请，其余三种PI3K抑制剂的具体内容可参见下表（表1）2。

广谱PI3K抑制剂伴随着易脱靶的问题，且存在明显的细胞毒性，而抑制多种亚型往往需要较大的使用剂量，会导致患者无法耐受。而选择性PI3K抑制剂则不易发生脱靶，且由于其对特定亚型的亲和力高，不良反应发生率下降4。从表1可以看到，相对比于亚基靶点抑制剂，广谱PI3K抑制剂Copanlisib额外的不良反应为高血糖和（95%，所有级别）和高血压（35%，所有级别）。机制研究证实，上述两种不良反应的发生系PI3Kα抑制所致，因p110α参与胰岛素受体信号传导，故对其的抑制会导致胰岛素抵抗发生，而胰岛素依赖性血管收缩则可能是高血压发生的潜在机制6。而第一代PI3Kδ抑制剂Idelalisib则表现出耐受性差，毒副作用多等问题，尤其是致命和严重的肝脏毒性、腹泻和结肠炎、肺炎以及肠穿孔，上市时即携带多项黑框警告2。因此，鉴于淋巴瘤多发于老年患者的流行病学特征，尤其针对既往存在高血压、糖尿病等基础疾病的患者，研发特异性靶向PI3Kδ亚基的抑制剂、并改善药物结构以降低不良反应具有临床必要性。

新一代PI3Kδ抑制剂HMPL-689在淋巴瘤中极具前景

HMPL-689是由和黄医药自主研发的一种高效、安全、高选择性的PI3Kδ抑制剂，对PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，可高选择性、强效靶向抑制PI3Kδ，降低因抑制其他亚型而导致的不良反应。在研发初期，针对第一代PI3K抑制剂的肝脏和消化道毒性，优化了药物结构，使得口服后肝脏、胃肠道组织药物浓度相对较低，有利于降低PI3K抑制剂的肝脏和消化道毒性。在临床前药代动力学研究中，已经证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率，表明HMPL-689的药物蓄积以及药物间相互作用的风险较低7，8。

HMPL-689目前在R/R淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。2021年ESMO报道了HMPL-689 Ib期研究结果，90例复发/难治非霍奇金淋巴瘤患者接受HMPL-689 30mg QD治疗，显示出突出的疗效。尤其是FL患者，ORR率81.8%，CR率高达36.4%，优于现有其他PI3K抑制剂，且安全性可控（图2）。最常见3级以上TEAEs 为感染性肺炎(13.3%) 、中性粒细胞减少（11.1%) 和皮疹(5.6%)；肝毒性和肠道毒性轻微，所有患者AST和ALT均是轻至中度升高 (分级1-2级)；腹泻发生率低，3级以上腹泻仅为2.2%，尚无结肠炎报告；因AE导致的永久停药仅为5.6%7。

图2.HMPL-689 Ib期研究结果。基于76例疗效可评估患者的初步疗效：ORR 为 53.9% ，CR 率为 11.8%， PR 为42.1%；中位治疗反应时间 (TTR) 为 1.9 月 （95%CI: 1.84- 1.91）；中位DoR未达到，6个月DoR率为84.5%  (95%CI: 62.9 – 94.1)。

HMPL-689因为其良好的疗效和安全性，于2021年9月被CDE纳入中国突破性治疗药物，用于治疗复发/难治性滤泡淋巴瘤患者。

专家点评

杨威

教授，博士生导师

中国医科大学附属盛京医院血液内科主任

• 中国医药教育协会MDS/MPN分会主任委员

• 中国医师协会血液科医师分会委员

• 辽宁省CLL工作组组长

• 辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会 主任委员

• 中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会委员

• 辽宁医学会血液分会 副主任委员

• 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

• 中国老年淋巴血液肿瘤专业委员会委员

• 中国医药教育学会血液科分会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

• 抗白血病联盟专家委员会委员

• 中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会（学组）委员

• 中国女医师协会临床肿瘤委员会委员

• 亚洲骨髓瘤（AMN)工作组成员

近年来随着疾病诊断的进步，中国淋巴瘤患者的数目值得关注。而鉴于淋巴瘤的疾病特点，虽然患者经过治疗能够获得较好的疗效，但是一部分患者难以治愈，可能出现疾病多次复发的情况，而复发患者的治疗目前尚缺乏更有效的方案，因此复发淋巴瘤患者对于新药的需求巨大。鉴于淋巴瘤中广泛存在PI3K-Akt-mTOR信号通路的异常活化， PI3K抑制剂对复发淋巴瘤的治疗颇具潜力。目前随着PI3K抑制剂在相关临床研究中不断获得的突破性进展，越来越多的PI3K抑制剂进入临床试验阶段。相信随着对各种PI3K抑制剂药理作用研究的深入，通过合理的联合用药方案，能够进一步提高药效、降低药物不良反应，为淋巴瘤患者带来更多的治疗选择。

正是基于HMPL-689 Ib期研究取得的令人鼓舞的初步结果，目前和黄医药在中国多家研究中心开展的“评价HMPL-689治疗复发/难治边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性的多中心、单臂、开放性Ⅱ期临床研究”已开始启动并正在进行中（登记号：CTR20210264）8。

HMPL-689II期研究中心以及研究者列表：

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hongfeizhuli

 备注：PI3K临床试验 

参考文献

1. 乔薇, 宋腾, 陈馨蕊,等. PI3K信号通路过度激活对非霍奇金淋巴瘤患者预后的影响及其靶向药物疗效[J]. 国际肿瘤学杂志, 2021, 48(2):4.

2. Ryan C. Lynch, Ajay K. Gopal. Phosphatidylinositol-3- Kinase Inhibition in Follicular Lymphoma. Hematol Oncol Clin N Am 34 (2020) 727–741

3. Meng D, He W, Zhang Y, et al. Development of PI3K inhibitors: advances in clinical trials and new strategies [J]. Pharmacological Research, 2021, 173: 105900.

4. 张文娟, 李莉娟, 赵叶梅,等. PI3K抑制剂在淋巴瘤中的研究进展[J]. 医学综述, 2019, 25(8):8.

5. Phillips T J, Michot J M, Ribrag V. Can next-generation PI3K inhibitors unlock the full potential of the class in patients with B-cell lymphoma?[J]. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2021, 21(1): 8-20. e3.

6. Sapon-Cousineau V, Sapon-Cousineau S, Assouline S. PI3K inhibitors and their role as novel agents for targeted therapy in lymphoma[J]. Current treatment options in oncology, 2020, 21(6): 1-15.

7. Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

8. https://www.hutch-med.com/sc/hutchmed-initiates-phase-ii-registration-study-of-hmpl-689-in-patients-with-fl-and-mzl-in-china/

END

排版：秋识

声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考， 不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。

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