从Miller-Fisher综合征 到 抗GQ1b抗体综合症

Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)的典型临床表现为眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减退或消失，多数学者将其视为吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的一种少见变异型。近年来研究认为抗GQlb、抗GDlb、抗GTla抗体等与MFS的发病相关。其中抗GQlb为MFS相对特异性抗体，该抗体多沉积在动眼神经、滑车神经、外展神经的节旁区，且以动眼神经处含量最大，由于GQlb与空肠弯曲菌的脂多糖的分子结构存在相似性，耐受GQlb表型的空肠弯曲菌感染，通过分子模拟机制诱导机体产生大量抗GQlb抗体导致突触前神经肌肉信号传导障碍，造成眼外肌麻痹及共济失调。在后组颅神经及视神经中亦有抗GQlb抗体表达，因此可出现延髓麻痹及视神经损害症状。抗GQlb抗体滴度与MFS患者疾病的进展程度相关，在临床症状出现后该抗体迅速升高，而当患者症状转阴后该抗体滴度回落，通常在发病1个月后血清中检测不到抗GQlb抗体滴度。

病例介绍

患者，男，30岁。

主诉：发作性右手麻木26天，头晕、视物成双、走路不稳16天，言语不清10天。

现病史： 26天前突然右手拇指及食指麻木，呈发作性，表现为持续10余分钟可缓解，频繁发作，查颈椎片示：颈5、6骨质增生，回家口服“腺苷钴胺片及草乌甲素片”后持续2、3天后右手麻木缓解。于16天前出现头晕伴视物成双，视物旋转，且有走路不稳，左右晃，呈持续性，查头颅CT示未见异常，输液半天治疗后头晕稍好转。10天前出现言语不清，头晕加重，查头颅核磁未见异常。于8天前面部感觉减退，右眼睁不开，无饮水呛咳及吞咽困难，无耳鸣等。发病以来，神志正常，食欲差，睡眠欠佳，小便正常，未排大便，体重正常。

既往病史：高脂血症；发病前有腹泻史

个人史：生活不规律、熬夜

查体：神清，构音障碍，双眼外展不到边，左侧露白1mm，右侧露白2mm；双眼睑闭合不全，左侧露白0mm,右侧露白2mm；双侧额纹消失，双侧鼻唇沟浅，右侧鼓腮不能，左侧鼓腮漏气；右侧面部针刺觉减退，双侧软腭上抬对称，悬雍垂居中，余颅神经查体未见异常。双侧肢体肌力5级，右侧腱反射（+++）、左侧腱反射（++），双侧巴氏征（±）。右侧偏身针刺觉减退，右侧震动觉减退，左侧指鼻试验欠稳准，双侧跟膝胫试验稳准，一字步不能。饮水试验1级。

辅助检查：

头MRI+增强：未见异常。

肌电图：

双侧面神经运动波幅减低，双侧腓总神经运动传导波幅减低、速度减慢，双侧正中神经感觉传导波幅减低、速度减慢，双侧腓神经感觉传导未引出肯定波形，双侧尺神经感觉传导波幅减低、速度减慢。F波：右胫神经潜伏期延长、面神经未引出肯定波形。视诱发电位未见异常。听诱发电位右侧潜伏期延长。

眼震图示：

自定义试验：摇头试验：阴性，自发性眼震试验：阴性，平稳追踪试验:Ⅲ型曲线10°/s右向增益增大，40°/s向右增益降低，扫视试验：双侧扫视潜伏期均在正常范围，视动试验：双侧SPV对称，40°/s双侧增益均减低。

脑脊液：

脑脊液白细胞计数2×10^6/L，为单核细胞；蛋白：72.9mg/dL。抗GQ1B抗体阳性，抗GT1a抗体阳性。

知识回顾

定义：

抗GQ1b抗体综合征(anti－GQ1b antibody syndrome)是由空肠弯曲菌、流感嗜血杆菌等微生物感染，诱导产生抗GQ1b抗体，随后GQ1b抗体与动眼、滑车、展神经、肢体的肌梭和脑干的GQ1b抗原结合，从而导致中枢和周围神经系统病变的自身免疫性连续性疾病谱。

历史由来：

1938年，Guillain在欧洲比利时会议上将GBS分为4型：(1)四肢受累型；(2)四肢和颅神经同时受累型；(3)颅神经受累型；(4)多发性神经根病伴意识障碍。

1951年，Bickerstaff报道感染后出现眼肌麻痹，嗜睡和共济失调且自发性痊愈的3个病例，1957年，再次报道8例特征性表现为意识障碍、眼外肌麻痹和面肌瘫痪的患者，1978年，命名为“Bickerstaff脑干脑炎(BBE)”。

1956年，Fisher报道了3例患者均表现为急性对称性眼外肌麻痹、共济失调、腱反射消失和脑脊液蛋白细胞分离，被命名为"Miller Fisher综合征"，认为是GBS的变异型。

到20世纪90年代，研究发现MFS和BBE患者血清中普遍存在特异性相同的抗GQlb IgG抗体，提示MFS和BBE两者可能同时存在。

2001年，Odaka等对194例抗GQlb IgG抗体阳性的患者进行分析，结果发现MFS、伴眼外肌麻痹的GBS、BBE和急性眼外肌麻痹是具有相同自身免疫发病机制、关系密切的连续性疾病，并首次提出"抗GQlb抗体综合征"的概念。

发病机制：

分子模拟假说： 具有cst-II (Asn51) 的空肠弯曲杆菌分离物带有模拟 GQ1b 的脂寡糖，此类菌株的感染可能会引发抗GQ1b抗体的产生，发生交叉免疫反应。

GQ1b的体内高表达的位置：动眼、滑车、展、舌咽和迷走神经的髓外部分及神经－肌肉接头处；肌梭内Ⅰa类传入纤维、背根神经节中一些大的神经元；脑干网状结构。

目前认为抗 GQ1b 抗体综合征的病理生理学为轴索型GBS。

临床表现：

思考

本例患者急性起病逐渐进展，主要表现上肢麻木，视物成双，行走不稳，言语不清；查体有腱反射亢进，在感觉查体时发现右侧偏深感觉障碍，眼震电图、听诱发电位提示中枢脑干损伤。患者无力主诉不明显，但肌电图提示四肢感觉、运动神经损害为对称性周围性神经轴索型损伤。由此可见中枢、周围神经均有损伤，根据抗GQ1B抗体综合征的临床表现划分，将其考虑为Fisher-Bickerstaff综合征叠加GBS。