低枸橼尿和肾结石

Hypocitraturia And Renal Calculi

Stephen W. Leslie; Khalid Bashir.Last Update: May 15, 2022.

低枸橼尿和肾结石

肾结石是医生遇到的最常见的病例之一。据估计，所有有症状的肾结石中有一半可以通过对潜在的化学肾结石危险因素进行适当的诊断和预防性治疗来预防。该活动概述了跨专业团队在肾结石评估和管理中的作用。

目标：

• 描述肾结石的病因。

• 回顾临床医生诊断低柼气尿症的诊断方法。

• 总结低枸橼尿症患者的初始治疗方案。

• 概述可用于低枸橼尿的持续治疗方案。

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介绍

据估计，所有有症状的肾结石中有一半可以通过对潜在的化学肾结石危险因素进行适当的诊断和预防性治疗来预防。[1][2]结石病的预防性医学评估和治疗未得到充分利用，不一致，并且通常不充分。[3]此外，肾结石患者的生活质量评分显着降低，即使在无症状结石患者中也是如此。[注4]

据估计，每年的直接和间接成本超过100亿美元，预计到2030年将超过150亿美元。这是由于导致肾结石的其他相关疾病（如糖尿病和肥胖症、一般人口增长和全球变暖）引起的结石病发病率增加。[注5] 

低尿枸橼酸盐排泄（低枸橼尿酸尿症）是肾结石最常见、可治疗的原因之一。布斯比和亚当斯在1934年首次报道了这一点，后来在1941年被Kissin和Locks证实。这一信息在很大程度上被忽视或归因于柠檬酸盐的细菌消耗，直到1962年霍奇金森首次提出低枸橼尿是肾结石患者独特的尿液化学疾病。[注6]

低枸橼尿被正式定义为每天少于320mg的尿柠檬酸盐排泄量，但这一定义受到许多专家的质疑，因为它是基于对一般人群的大量24小时尿液检查的统计分析，而不是饱和度比，过饱和度，pH值，结晶点，结石化学成分或预防尿路结石所需的最低浓度。[7][8]目前，标准实验室报告中没有报告“最佳”水平的尿化学成分，如柠檬酸盐。

据估计，在所有结石形成物中，约 30%（10% 至 60%）发现低枸橼尿症，但根据所用低柭子尿症的特定定义和结石类型，这种情况会有所不同。[9]它是促进约10%的钙结石形成患者中化学异常的唯一可识别的结石，并且是与约一半的其他代谢问题相关的促成因素。

病因学

在正常个体中，尿柠檬酸盐排泄与胃肠道对碱的净吸收直接相关。[10]低尿柠檬酸盐通常与不良的饮食选择有关，例如高肉和高钠摄入量以及低水果（柑橘）摄入。噻嗪类、血管紧张素转换酶抑制剂、托吡酯和乙酰唑胺均可引起低枸橼尿。低尿枸橼酸盐也见于肠易激综合征 （IBS）、结肠炎、短肠综合征、慢性腹泻以及 Roux-en-Y 胃旁路手术后。

女性和代谢性碱中毒以及雌激素、甲状旁腺激素、生长激素和维生素 D 的尿枸橼酸盐增加。男性睾丸激素，饥饿和所有类型的酸中毒都会降低;无论是饮食，代谢，尿毒症还是糖尿病。[11]种族背景似乎并不显着影响尿柠檬酸盐的排泄，但遗传因素似乎在至少一些肾结石患者中起着重要的主要或促成作用。[12][13][14][15][16][17]

低枸橼尿症的具体病因包括：

• 乙酰唑胺治疗（通过其对减少近端肾小管中碳酸氢盐重吸收的作用产生高氯血症性酸中毒。这与远端肾小管性酸中毒的机制相似。[注18]

• 血管紧张素转换酶抑制剂（通过增加三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶活性。[注19]

• 慢性腹泻综合征、结肠炎和肠易激综合征（由于粪便中的碱性丢失。这也是慢性腹泻患者直肠灼热感的原因，他们实际上正在经历轻度化学碱烧伤。[20][21][22]

• 慢性肾功能衰竭。肾小球滤过率降低导致枸橼酸盐滤过少。这种效应通过增加枸橼酸盐排泄分数来补偿，因此在相对晚期的肾功能衰竭发展之前，低枸橼酸尿通常不明显。[23]这在治疗中提出了一个问题，因为在慢性肾功能衰竭患者中，避免过量补充柠檬酸钾导致的高钾血症很重要。[24]因此，使用低柠檬酸钾补充剂是慢性肾功能衰竭的首选。

• 柠檬酸胃肠道吸收不良。一些患者可能由于原发性肠吸收缺陷而对口服枸橼酸盐补充剂表现出钝性反应。[25][26]

• 饮食因素（通常，高动物蛋白，高钠，低柑橘和低碱饮食）[27]

• 远端肾小管性酸中毒。[28][29][30]

• 乙基丙烯酸。[注27] 

• 胃旁路手术;特别是Roux-en-Y程序。[20][31][32][33][34]

• 遗传因素。[14][15][16][17]

• 痛风、高尿酸尿症和痛风素质。[注35]

• 糖原贮积病，1型。[注36] 

• 高动物蛋白饮食（来自高酸性灰分负荷。动物蛋白富含硫酸盐和磷酸盐，它们以酸的形式排泄。低动物蛋白饮食可以使尿柠檬酸盐平均增加25%。[37][38]

• 高钠摄入量（由于钠诱导的低钾血症）;高钠饮食可以将尿柠檬酸盐降低20%。[10][19][37][39][40]

• 马蹄肾。（超过 50% 的马蹄肾肾结石患者会出现低枸橼尿。[注41]

• 低钾血症（由细胞内酸中毒增加引起）。[42][43]

• 生酮饮食。[注27]

• 髓质海绵肾。[44][45][46][47]

• 原发性醛固酮增多症（继发于这种疾病产生的慢性低钾血症。[注48]

• 噻嗪类利尿剂（来自与噻嗪类药物相关的低钾血症）[49]

• 托吡酯治疗（由于诱导的代谢性酸中毒。[50][51][52][53]

• 饥饿（通过直接刺激细胞转运蛋白和增加酸中毒来增加柠檬酸盐的吸收）[54]

• 剧烈的体育锻炼（由于乳酸性酸中毒）。

• 尿路感染（由柠檬酸盐的直接细菌分解引起。高达 30% 的草酸钙成石剂有大肠杆菌尿路感染史。

慢性腹泻状态、结肠炎和肠易激综合征 （IBS）

与一般人群相比，慢性腹泻状态、结肠炎和肠易激综合征患者的肾结石总体风险显著增加 38%。[45]慢性腹泻会导致显著的碳酸氢盐损失，导致低枸橼尿。肠壁炎症性改变、手术切除和肠道吸收不良也会导致枸橼酸盐丢失和低枸橼尿。回肠造口术患者会丢失大量碱性液体，并且因其发生脱水、代谢性酸中毒和严重低枸橼尿的倾向而臭名昭著，导致尿路石疾病（尤其是尿酸结石）的高风险。[注55]

在IBS患者中，克罗恩病患者往往具有最高的低枸橼尿和肾结石发生率，特别是如果他们也进行了肠道手术切除术。多达28%的克罗恩病患者患有尿石症，这些患者已经切除了回肠末端。在克罗恩病中，尿液pH值似乎是一个重要的尿石症危险因素，因为尿pH值为6或更低的患者比尿pH值为6.5或更高的患者患上8倍的尿路结石。肠道钙吸收不良引起的肠道高草酸尿症，以及慢性腹泻引起的相对脱水，也导致该组肾结石风险增加。[22]建议使用液体柠檬酸盐制剂治疗该人群中的片剂。

远端肾小管性酸中毒（1型）

在由肾脏疾病引起的各种类型的代谢性酸中毒疾病中，只有远端肾小管性酸中毒（1型）与肾结石有关，通常产生磷酸钙结石。[58]它可以是完全的，也可以是不完整的，遗传的（通常在儿童中），或者是获得性的（通常在成人中）。获得性远端肾小管性酸中毒最常见的病因是干燥综合征和类风湿性关节炎。

远端肾小管性酸中毒的特征是持续性尿碱度、高钙尿症、低枸橼尿、肾钙质沉着症、磷酸钙肾结石、低钾血症和骨质疏松症。根本原因是远端肾小管中氢离子排泄失败，导致代谢性酸中毒，其部分被骨中钙释放缓冲，从而导致骨质疏松症。这种效应，加上增加肠道钙吸收和减少肾钙重吸收，导致高钙尿。高钙尿症的程度大致相当于酸血症的严重程度。[30][59][60]

低枸橼酸尿症是由于代谢性酸中毒引起的近端肾小管中柠檬酸盐重吸收增加引起的，而尿液 pH 值升高直接归因于肾脏无法排泄多余的酸。[30][59][60] 

远端肾小管性酸中毒中的低钾血症由肾钾消耗引起。[61][62]

慢性碱性尿与高钙尿症和低枸橼尿症联合使用可导致肾钙质沉着症和磷酸钙结石生成。

代谢性酸中毒、高钙尿症和低钾血症可通过适当的柠檬酸钾治疗来纠正，逆转骨质疏松症，停止肾钙质沉着症，并减少磷酸钙结石的产生。[注63]

胃旁路手术（Roux-en-Y）

虽然Roux-en-Y胃旁路手术不再是美国最常用的减肥手术（胃套已变得越来越流行），但它仍然被认为是最有效的，并且占所有减肥手术的重要组成部分。在2015年之前的十年中，美国有超过100万例Roux-en-Y手术。已知Roux-en-Y手术后的肾结石风险增加，大约是肥胖，年龄匹配对照组的风险的三倍，在术后头两年内影响了18.6%的Roux-en-Y患者。[32]在减肥手术前有肾结石病史的人中，这一比例最高，这大约是没有肾结石既往史的胃旁路患者风险的两倍。[注32] 

接受Roux-en-Y胃旁路手术的患者通常尿柠檬酸盐平均减少40%，这与尿草酸盐增加50%或更多以及每日尿量减少30%一起，显着增加肾结石风险。[32][65]膀胱枸橼酸盐水平在手术后往往会随着时间的推移而下降。液体柠檬酸盐制剂通常优选用于治疗这些患者，因为它们的肠道运输时间快，这减少了片剂的吸收。[注66]  

托吡酯治疗

托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺，越来越多地用于癫痫，作为抗惊厥药和偏头痛。它也用于超适应症的减肥和疼痛管理。[51][67][68]它利用类似于远端肾小管性酸中毒的机制引起轻度代谢性酸中毒，最终导致低枸橼尿症、高钙尿症、低钾血症、尿碱度，以及肾结石的风险增加，尤其是主要由磷酸钙组成的肾结石。托吡酯的低枸橼尿症的程度各不相同，但一般来说，托吡酯的起始剂量使尿枸橼酸盐减少约40%，尽管在较高剂量下可高达65%。[50][51]对于那些服用托吡酯并表现出低枸橼酸尿症的肾结石患者，柠檬酸钾治疗可以增加尿枸橼酸盐水平并逆转其其他不良化学效应。[51][67][68]

流行病学

低枸橼尿症患者的确切数量因所使用的精确定义而异。然而，显而易见的是，低枸橼尿的发病率正在增加，特别是在更肥胖的患者中，并且随着托吡酯的使用增加。[注31] 

尽管高加索人报告的肾结石发生率显著较高，但白人、黑人或亚洲人之间的低枸橼尿发生率似乎没有任何显著差异。[注12]

老年结石形成患者比年轻肾结石患者更容易出现低枸橼尿。[注70] 

虽然女性通常具有比男性更高的柠檬酸盐水平，但低枸橼尿症在女性结石形成者中比在男性结石形成者中更常见。在女性结石形成者中，低枸橼尿在绝经前妇女中比在绝经后妇女中更常见。[71][72][73]在女性中，最高的尿枸橼酸盐水平与月经周期中的雌激素峰值相对应。[注74]

女性结石的发病率正在增加。其原因尚不清楚，但被认为是由于工作场所的女性人数较多，这引入了与男性相似的活动水平，饮食和压力的变化。此外，女性往往比男性有更多的肥胖，饮食更频繁，并且有更多的减肥手术，所有增加肾结石风险的活动。[65]女性在怀孕后患结石的风险也更高。对于 50 岁以下的女性，单次既往妊娠可使结石发生率增加近 100%，而额外妊娠会进一步增加其总体肾结石风险。[注76]

病理 生理

在肾脏中，尿枸橼酸盐水平主要由肾皮质近端小管中的酸/碱状态和细胞代谢决定。顶端膜共转运蛋白NaDC活性调节柠檬酸盐的吸收，而细胞代谢由近端小管中的ATP柠檬酸裂解酶和线粒体酶介导。在慢性酸中毒中，柠檬酸盐转运和细胞代谢均增加，导致低枸橼酸尿。相反，碱性负荷导致这些细胞活性减少，并导致更高的尿柠檬酸盐排泄。[注77]

肾细胞含有大量的三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ATP柠檬酸裂解酶）。这种酶将细胞内柠檬酸盐转化为乙酰辅酶A。 ATP柠檬酸裂解酶的活性通过代谢性酸中毒，钾缺乏，胰岛素，葡萄糖代谢物和高碳水化合物摄入等饮食因素而增加。[68]使用阻断ATP柠檬酸裂解酶（4S-羟基柠檬酸盐）活性的竞争性抑制剂已被证明可以在慢性代谢性酸中毒中将尿柠檬酸盐增加四倍。[注78] 

膳食柠檬酸盐摄入量平均每天只有约4克，但它很容易从健康个体和低心性结石形成剂的肠道吸收。血清柠檬酸盐在肾小球中过滤，在近端小管中重吸收，但只有约25%（10%-35%）的过滤柠檬酸盐最终在尿液中排泄。影响骨骼健康的激素，如雌激素、维生素D和甲状旁腺激素，都倾向于增加枸橼酸尿的排泄。[84][85]

低枸橼尿症以多种方式影响结石病：

• 尿柠檬酸盐与钙形成可溶性复合物。这降低了离子（游离）钙形成尿晶体和结石的可用性。这种效应在某种程度上是pH依赖性的，因为随着尿液pH值的增加，它变得更加明显。[注86]

• 尿柠檬酸盐直接抑制钙结晶和尿液中的晶体聚集。[注87] 

• 尿枸橼酸盐增加pH值，当pH值接近6.5至7时，尿酸溶解度急剧增加。尿酸结石通常不会在持续尿 pH 值为 6.5 或更高时形成。[88][100]

• 低枸橼尿减少尿骨桥蛋白，骨桥蛋白是尿结石基质成分的重要组成部分。[注87] 

• 低枸橼尿降低尿大分子（主要是Tamm-Horsfall蛋白）对肾结石的抑制作用。[90][91][92]

• 低枸橼尿通过减少尿液中的钙结合来增加尿粘度，随着游离钙与尿液大分子（如Tamm-Horsfall蛋白）相互作用而增加粘度。[注93]

历史和物理

没有与低枸橼尿相关的特异性体格检查结果或病史。然而，服用乙酰唑胺或托吡酯的患者以及有肾钙质沉着症或肾结石病史的患者处于危险之中，特别是如果由磷酸钙组成。从病史中需要注意的其他危险因素包括胃旁路手术（尤其是 Roux-en-Y 型）、肠易激综合征、慢性腹泻、既往肠道手术史、痛风、肾结石个人或家族史以及既往肾结石手术史。既往 24 小时尿液检查预防肾结石和既往肾结石化学结石成分分析也会有所帮助。

评估

根据定义，低枸橼尿的诊断需要 24 小时尿液检查。一些从业者会建议进行第二次24小时尿液检查，如果原始尿液是“正常”的。这是为了避免由于饮食、活动、液体摄入或个人常规的虚假、轶事或偶然改变而导致的任何临床混淆。许多结石诊所会在开始初始治疗后 3 个月频繁地进行第二次 24 小时尿液检查。这不仅允许临床医生捕捉到任何“虚假”读数，还可以对患者的治疗进行最终调整。[注94]

可以合理地假设，草酸钙肾结石患者，如在 Roux-en-Y 胃旁路术后，患有 IBS 伴慢性腹泻，或正在服用乙酰唑胺、噻嗪类或托吡酯，即使没有正式的 24 小时尿液检查，也会有一定程度的低枸橼尿。

24 小时尿液检测的最佳时机有些争议。24 小时结石预防检查应始终在门诊进行，切勿在控制饮食和液体摄入的医院进行。患者在住院或手术后必须恢复正常的饮食和活动，以获得最佳效果。许多专家更喜欢在最后一次肾结石事件或手术后等待30天，然后再进行24小时尿液测试。尿液化学可能没有太大变化，但一些非常渴望在手术后立即进行预防性检测的患者在30天后再次讨论检测时，正在考虑认真承诺长期接受治疗。

许多实验室使用的320mg柠檬酸盐/ 24小时的“官方”低柠檬酸尿定义受到众多专家的质疑，因为它是从统计分析中任意选择的，没有考虑年龄，性别，体重或结石成分，并且不是基于溶质浓度，pH值，正常中位数，过饱和度比，也没有确定成石剂的“最佳”尿酸盐水平。[7][8][94]虽然这些商业测试中提供了24小时尿液化学总和，但尿液浓度通常不是。实验室只需要提供尿液化学的“正常”范围，而不是“最佳”或“目标”水平，这使得许多从业者特别难以确定哪些结石形成者实际上患有低枸橼尿症，并且会从治疗中受益。

还有一组患者将具有正常甚至高的尿柠檬酸盐水平，但仍需要补充碱化治疗。这些患者即使尿枸橼酸水平高于平均水平，也会表现出明显的酸尿（低 pH 值）。尽管枸橼酸水平高，但其中许多患者仍会根据其持续的酸尿形成尿酸结石。

因此，许多专家建议使用替代水平的尿枸橼酸盐作为靶标。由于健康、非结石形成成人的尿枸橼酸盐日均中位数为640毫克，肾滴虫病患者推荐的最小每日尿量为2，000毫升，因此320毫克/升尿液似乎是一个合理的“最佳”浓度。这表明，许多钙结石形成患者，枸橼酸盐总量在320mg至640mg之间，将受益于一定程度的柠檬酸盐补充治疗。

另一个考虑因素是尿液 pH 值。持续性、重度酸性尿，尤其是尿酸结石形成剂，应积极接受碱化（柠檬酸盐）治疗，使其酸尿正常化，无论总尿枸橼酸盐水平如何。换句话说，除了低尿枸橼酸盐水平外，还应治疗酸尿，特别是在尿酸肾结石患者中。如果可能的话，目标是优化尿柠檬酸盐水平和尿pH值。[95][96] 

枸橼酸盐/肌酐比值或钙/枸橼酸比值也可用于帮助识别从枸橼酸盐补充治疗中受益的患者，但金标准仍然是 24 小时尿液检测。[97][98][99][100][101]在随机尿液检测中 <，枸橼酸盐/1，000毫克肌酐或>0.33毫克钙mg/枸橼酸mg的比率被认为表明结石风险较高，并且可能存在低枸橼尿症。这些比率主要用于儿童，因为获得可靠的24小时尿液样本比成人困难得多。[102][103]

低枸橼尿症诊断标准摘要

24小时尿柠檬酸盐320毫克或更多。“最佳”水平应为640毫克或更多。如果每日尿枸橼酸盐<500 mg，通常应考虑枸橼酸盐补充治疗。

24 小时尿枸橼酸盐浓度应“最佳”为 320 mg/L 或更高。如果柠檬酸盐浓度为<250 mg/L，则考虑治疗。

如果柠檬酸盐 mg/肌酐 g <180 或钙/柠檬酸盐>0.33，则考虑补充柠檬酸盐。

尿液 pH 值：对于大多数结石形成剂，最佳 pH 值为 6 至 6.5。

• 在尿酸结石形成剂中，维持和预防的最佳pH值为6.5，结石溶解的最佳pH值为7。

• 对于胱氨酸尿，最佳pH值为7.5。

治疗/管理

低尿枸橼酸盐的治疗在可能的情况下以潜在病因为目标，例如改善膳食摄入和停止碳酸酐酶抑制药物。当这是不可能的，或者病因是特发性的，治疗主要是口服尿碱化药物。

饮食措施本身可以帮助提高尿柠檬酸盐水平，但通常需要非常大量的饮食措施才能有任何显着的改善。[104][105]柑橘的柠檬酸盐含量通常很高，柠檬的柠檬酸盐浓度特别高，当转化为柠檬水时，已被证明可以改善尿柠檬酸盐水平以及整体尿量。橙汁含有160 mEq/L柠檬酸盐和50 mEq/L钾。橙汁的问题在于它的糖含量相对较高，会增加草酸尿症，并且不会减少高钙尿症，所有这些都是通过补充柠檬酸钾来完成的。[108]椰子水已被证明可以有效地增加尿柠檬酸盐。虽然柠檬酸盐含量不是特别高，但它的碱性负荷非常高，与葡萄柚和橙汁相比，卡路里少50%，糖分少60%。[109]在一项研究中，饮用椰子水代替自来水会使尿柠檬酸盐增加29%，但这需要每天饮用1.92升椰子水。[109]

柠檬酸钙尚未作为尿枸橼酸助推器得到充分评估，尽管与其他钙助推器相比，由于其溶解度增加而被推荐作为钙补充剂。它对石材生产的整体影响相对中性。高钙尿症的任何恶化都被尿柠檬酸盐水平升高及其游离钙的肠草酸盐结合作用所抵消。[110][111]

补充柠檬酸钾通常是低枸橼酸尿症的首选治疗方法。仅靠饮食措施往往是不够的，需要大量的饮食措施才能影响任何重大的改善。柠檬酸钾降低草酸钙的过饱和度，而不显着增加磷酸钙的过饱和度。[112][113][114]已经服用钾补充剂的患者可以很容易地切换到柠檬酸钾，但需要跟踪血清钾水平，特别是对于肾功能衰竭患者，使用保钾利尿剂的患者，或服用大量柠檬酸钾的患者（每天超过100 mEq）。柠檬酸钾片剂容易获得，耐受性良好，相对便宜，并且通常提供合理可预测的结果。此外，柠檬酸钾倾向于消除作为低枸橼酸尿的潜在来源的低钾血症，并且作为奖励，可能倾向于降低尿钙排泄。[115]在一项关于低枸橼酸钙成形物的研究中，枸橼酸钾疗法已被证明可以将尿钙排泄降低30%。[109]这可以解释为胃肠道钙与柠檬酸盐的结合增加导致钙吸收减少，由于来自额外碱的酸缓冲改善而导致的骨更新减少，和/或对远端肾小管的直接低钙化作用。[116][117]

柠檬酸钠产品和碳酸氢钠具有显着的碱化作用，但过量的钠会增加高尿酸尿症并恶化高钙尿症。[118][119] 

柠檬酸盐的吸收将取决于肾脏和胃肠道因素，如肠道运输时间、胃肠道搭桥手术和其他吸收特征，以及任何潜在代谢和肾脏疾病（如酸中毒、髓样海绵肾和肾功能衰竭）的存在和程度。枸橼酸钾治疗虽然仍然有效，但应谨慎用于鸟粪石（三重磷酸盐或感染）结石患者，通常需要碱性尿液才能生长。

柠檬酸钾片剂有5，10和15 mEq剂量。这些片剂通常使用蜡基质进行设计，以便缓慢释放，因此应告知患者，如果他们看到整个片剂出现在粪便中，并不意味着药物不起作用。[30]许多患者在看到粪便中的片剂并错误地认为药物没有被吸收时，任意停止了柠檬酸钾治疗。这些事件可以通过简单地通知患者在粪便中看到片剂幽灵载体是正常的和预期的，因为在肠道通过期间提取了实际的药物，就可以消除这些事件。

应调整枸橼酸钾补充剂的剂量，直至获得最佳的尿枸橼酸钠，并获得 pH 值。这可能很难实现，因为它需要显着的患者依从性，定期重复24次尿液测试，并继续每天多次服用药物，而没有看到或感觉到直接的益处。基于患者耐受性的限制，由于胃肠道不适或只是身体能够吞咽许多相对较大的片剂。患者依从性是一个严重的问题，由于成本和副作用，48%的患者在长期研究中停止治疗。[120]患者可以使用在线随时可以在线购买的尿路标尺轻松监测他们的尿液pH值。当调整柠檬酸盐补充剂的pH值时，最初建议多次尿液pH读数。稳定在推荐水平后，试纸pH测量的频率可以低得多。

所需的柠檬酸盐量可以从以下公式估计：每天30 mEq柠檬酸钾将使尿柠檬酸盐增加约200mg / 24小时。（柠檬酸钾包装说明书。

应定期检查血清钾水平，尤其是肾功能衰竭或有高钾血症病史的患者。如果患者出现高钾血症，不应给予额外的钾。碳酸氢钠可用于增加尿柠檬酸盐，因为它不含钾并且相当便宜，但它也具有相当大的钠负荷，这可能导致液体潴留和高钙尿症。除了其钠负荷外，与柠檬酸钾相比，柠檬酸钠对草酸钙过饱和度的影响很小。[注13] 

液态柠檬酸钾制剂是 Roux-en-Y 胃旁路术患者、短肠综合征、慢性腹泻和肠易激综合征患者以及对柠檬酸钾片剂反应不佳的患者的首选药物。[121][122]液体柠檬酸盐补充剂比片剂更好，吸收更快。它们也可能携带比片剂更高的柠檬酸盐浓度，但可用性有时是一个问题，不良的味道会使依从性变得困难。[79][121][122]

一些患者可能因补充柠檬酸钾而出现胃肠道不适、腹部不适或腹泻。这些副作用可以通过与食物一起服用柠檬酸钾或改变柠檬酸钾补充剂的形式来最小化。[117] 

具有较低钾含量的柠檬酸盐补充剂是可用的.它们包括柠檬酸钾，柠檬酸钠，柠檬酸镁，柠檬酸和碳酸氢钠的各种组合。有几种配方可用，包括处方药和非处方药。一种流行的配方是10 mEq柠檬酸盐包。它含有5 mEq的柠檬酸钾，2.5 mEq的碳酸氢钠和2.5 mEq的柠檬酸镁。它具有相当于标准10 mEq柠檬酸钾片的柠檬酸盐，钾含量为一半。它还有其他优点，包括更好的吸收，液体配方（因此没有大或难以吞咽的片剂），更少的整体副作用，更低的成本，以及食用时没有味道。[109]由于缺乏味道，它最适合儿童使用，因此可以很容易地添加到儿童低心性患者的常规饮料中。它可以在线订购，不需要处方。然而，非处方尿碱化剂具有不同的碱化能力，目前尚不清楚它们与标准处方柠檬酸钾产品相比如何。当它们的成本、配方、钾含量降低或其他优点使它们比标准柠檬酸钾治疗更可取时，通常推荐使用它们。

在远端肾小管性酸中毒中毒中，用柠檬酸钾治疗可直接纠正代谢性酸中毒、高钙尿症和低钾血症，同时还可逆转骨质疏松症、停止肾钙质沉着症并减少磷酸钙结石的产生。然而，可能需要相对大量的柠檬酸钾。[注63] 

尽管pH值增加，柠檬酸盐还抑制鸟粪石的形成，因为它对镁的螯合作用，与钙络合以及鸟粪石晶体表面的涂层。柠檬酸钾治疗还可以防止体外冲击波碎石术（ESWL）后鸟粪石的复发，并且实际上似乎可以提高草酸钙和鸟粪石结石的残留碎片清除率。[128][129] 

约 20% 的低枸橼酸尿症患者似乎对枸橼酸盐补充剂治疗有相对耐药性。这就是为什么建议对所有接受柠檬酸钾治疗的患者进行24小时尿液随访检查，因为这种“耐药”组将需要更积极的药物治疗才能达到最佳的尿柠檬酸盐和pH值。[13][130][131]

像尿酸结石一样，随着pH值的增加，胱氨酸逐渐更易溶于尿液。胱氨酸结石形成剂通常需要尿液pH值至少为7，其中7.5是“最佳”。。这可能需要非常高水平的柠檬酸钾，高达3或4mg / kg /天，分次服用。乙酰唑胺有时被用来帮助维持pH值，特别是在夜间，但它会带来许多不良副作用，如代谢性酸中毒、骨脱矿质、低枸橼尿症和磷酸钙结石的风险增加。还建议每日尿量为3升或更多。[132]

柠檬酸镁钾在增加尿枸橼酸盐和 pH 值以及预防肾结石方面可能优于单独使用柠檬酸钾。它比柠檬酸钾更能增加尿pH值，降低尿酸和草酸钙的尿饱和度比。柠檬酸镁钾也会增加尿镁水平，从而独立增加尿枸橼酸钾对肾结石具有普遍有益的影响，而单独使用柠檬酸钾则不会发生。镁会与尿枸橼酸盐形成复合物，干扰柠檬酸钠的转运机制并增加柠檬酸盐的排泄。[138]由于所有这些原因，与柠檬酸钾相比，柠檬酸镁被认为是一种优越的尿柠檬酸盐补充剂。它的主要问题是它需要全天多次给药，尚未得到广泛研究，最佳给药尚未确定，并且通常不可用。

建议低心性结石成形剂的推荐治疗靶点

对于大多数结石形成剂，最佳的尿枸橼酸盐水平应至少为 640 mg/24 小时或 320 mg/L（只要尿液 pH 值和血清钾水平可接受，具有较高的尿枸橼酸盐水平没有直接危害。[注94]

对于钙结石形成剂，最佳尿液 pH 值为 6 至 6.5。对于尿酸结石预防，无论总柠檬酸盐水平如何，在尿 pH 值为 6.5 时，维持治疗通常被认为是最佳选择。[88][100] 

对于胱氨酸结石形成剂，最佳尿液pH值为7.5。由于这可能很难实现，因此需要至少7的pH值才能允许250mg胱氨酸/升尿液的合理溶解度。（在pH值为7.5时，这上升到500毫克/升。[139] 

通常不推荐将尿液pH值高于7.2（胱氨酸尿除外），因为这往往会促进磷酸钙沉淀。

鉴别诊断

• 碳酸酐酶抑制剂

• 远端肾小管性酸中毒

• 高钙尿症

• 高草酸尿症

• 高尿酸尿症

预后

大多数低尿枸橼酸盐患者可通过口服碱疗法进行治疗。如果高钾血症、快速肠道运输时间或胃部不适限制了柠檬酸钾的给药，则可以使用较低的碱化钾补充剂或普通碳酸氢钠。对于那些从片剂中吸收不良的人，可以替代液体制剂。有肠易激问题的肾结石患者通常在他们的肠道问题得到成功管理后得到改善。

针对低心性结石成形剂的柠檬酸盐治疗的随机对照试验通常发现，与对照组相比，接受治疗的受试者的新结石形成显著减少。[135][140][141][142]

超过三分之二（69%）的未经处理的结石成形器将继续制造结石，而只有2%的患者接受优化的预防性药物治疗。[143] 

六个月后，对柠檬酸盐补充剂的总体依从性略低于最佳水平，总体为73.3%。这是由于需要通常每天三到四次的剂量方案，片剂形成的大尺寸，需要增加剂量的吸收不良，高钾血症，粪便中出现“幽灵”片剂，一些患者错误地将其解释为无效，以及缺乏任何可观的临床益处。如果患者故意或意外短暂停止治疗，则没有立即或明显的临床效果或危害。临床医生应尽一切努力加强长期持续治疗的许多益处，即使暂时停止治疗没有明显的临床改善，也没有明显的危害。[109]最好在开始治疗前和每年24小时尿液复查后这样做。

一般来说，通过适当的治疗，低枸橼酸尿症可以成功治疗，如果不是完全逆转，患者在接受足够的柠檬酸盐治疗时，可以预期新肾结石的发生率会大大减少。

并发症

一些接受柠檬酸钾治疗的患者会出现高钾血症，这限制了他们的剂量。柠檬酸钾治疗也可能产生治疗的副作用，包括胃部不适、腹痛和腹泻。如果尿液 pH 值始终高于 7.2，则会发生磷酸钙结石。慢性肾功能衰竭患者发生高钾血症的风险较高，因此应仔细监测。来自液体柠檬酸钾制剂的柠檬酸盐比片剂更好，吸收更快，但一些液体形式具有明显更多的胃肠道副作用，许多患者反对这种味道。[145]（前面提到的OTC柠檬酸盐补充剂（作为含有柠檬酸钾，柠檬酸镁和碳酸氢钠的包装中的可溶解晶体提供）可能是一个例外，因为使用时通常胃部不适最小，并且几乎无味。

威慑和患者教育

美国泌尿外科协会现在建议告诉所有肾结石患者24小时尿液检测以进行预防性治疗，以防止未来的结石。这最终将导致更多的肾结石患者接受检测，因此，更多的患者被确定为低心性。

其他问题

乙酰唑胺和托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。它们的作用是产生碱性尿液（有时可能对尿酸尿石症有用），同时减少柠檬酸盐排泄。它们在结石病中的应用通常仅限于尿酸性石症和胱氨酸结石病等情况，在这些情况下，尿液碱化的替代方法不足。托吡酯的低citraturic作用可以通过补充柠檬酸钾部分抵消，但通常不能用乙酰唑胺来否定。

对于无法进行 24 小时尿液测定的患者，考虑在睡前或晚餐时使用 20 mEq 柠檬酸钾（两片 10 mEq 片剂）。

服用乙酰唑胺或托吡酯的肾结石患者，有 Roux-en-Y 胃旁路术，或正在接受噻嗪类药物治疗的患者，即使他们拒绝 24 小时尿液检查，也可以推测有一定程度的低枸橼尿。在与这些患者仔细讨论利弊后，考虑开始对这些患者进行柠檬酸钾治疗。

尿酸结石患者比高尿酸尿症或高尿酸血症更可能出现严重酸尿。建议进行血清尿酸血液检查，因为别嘌呤醇可根据高尿酸血症进行合理性。即使没有 24 小时尿液检测，也可以根据这些患者的酸尿和结石成分合理地向他们提供柠檬酸钾治疗。然后，可以对他们进行尿液pH值跟踪，并相应地调整治疗剂量。

尿柠檬酸盐是磷酸钙晶体生长和结石形成的有效抑制剂;它负责正常尿液中磷酸钙沉淀的正常总化学尿液抑制作用的百分之五十左右。[148]

低枸橼尿症：总结和临床提示

柠檬酸钾是尿枸橼酸盐补充和碱化治疗的主要手段。

使用饮食疗法（柠檬水，橙汁，柠檬水粉）。尽管葡萄柚汁的柠檬酸盐含量很高，但不建议使用，因为它可以抑制CYP 450酶，并且似乎不会降低结石形成的整体尿液危险因素。[149]

每30 mEq柠檬酸钾预计将使尿柠檬酸盐增加200mg。由于某种原因，如果不这样做，表明柠檬酸盐吸收不良。考虑改用液体柠檬酸盐治疗和/或碳酸氢钠。

最佳的尿枸橼酸盐可显著减少所有常见结石类型（草酸钙、磷酸钙、胱氨酸、鸟粪石和尿酸）的形成。这意味着临床医生不必知道结石的化学成分就可以使用柠檬酸盐疗法。

定期监测血清钾，尤其是肾功能衰竭患者和服用 60 mEq 或更多柠檬酸钾的患者。如果发生高钾血症，可考虑使用低柠檬酸钾替代药物。

即使没有正式的 24 小时尿液检查，使用乙酰唑胺、噻嗪类或托吡酯的肾结石患者，以及 Roux-en-Y 后胃旁路术患者，通常也可以假定有一定程度的低枸橼尿。考虑经验性柠檬酸盐治疗，对于无法或不愿进行 24 小时尿液检测的患者，可通过尿液 pH 值进行监测。

警告患者，在粪便中看到未溶解的柠檬酸钾片剂是正常的，他们不应该担心或停止治疗。他们在药物释放后看到蜡基质幽灵载体。

尿碱化是尿酸结石的首选治疗方法，但建议使用别嘌呤醇或类似药物，对血清或尿酸水平升高的患者非常有帮助。

柠檬酸钾也可用于磷酸钙结石形成剂，只要尿液pH值保持在7.2以下。

通用柠檬酸钾现在价格合理，非处方柠檬酸盐补充剂也可以在药店和网上买到。

建议尿枸橼酸盐的最佳范围和肾结石成形器补充枸橼酸盐治疗指南：

• 24 小时尿枸橼酸盐应为 640 mg 或更多。如果每日柠檬酸盐总量为<500mg，则建议治疗。

• 24小时尿柠檬酸盐浓度应为320mg/L以上。如果柠檬酸盐浓度为 <250 mg/L，则考虑补充治疗。

• 柠檬酸钾的剂量可以估计为30 mEq将使每日尿柠檬酸盐增加200mg。

• 尿液 pH 值：对于大多数结石形成剂，最佳 pH 值为 6 至 6.5。在尿酸结石形成剂中，维持的最佳尿pH值为6.5，结石溶解的最佳尿液pH值为7。

• 对于胱氨酸尿症，最佳尿液 pH 值为 7 至 7.5，具体取决于胱氨酸浓度。

• 通常不推荐pH值高于7.2（胱氨酸尿症除外），因为这会促进磷酸钙沉淀。

增强医疗团队成果

肾结石是世界各地初级保健中心医生遇到的一种非常常见的疾病。在包含近50，000名肾结石患者的广泛临床数据库中，不到1%的患者没有表现出异常或次优的化学反应。很大一部分具有异常或次优的尿枸橼酸盐水平。跨专业团队合作是肾结石疾病早期诊断和积极管理的关键，其中低枸橼尿症是其中的重要组成部分，因为它是最容易治疗的尿化学异常。

24小时尿液检测和治疗可显著改善尿化学危险因素，减少肾结石的复发。[150]

根据目前的AUA指南，所有肾结石患者都应接受24小时尿液检查以预防肾结石，特别是对于多发性结石或手术风险高的患者。医疗团队的所有成员都应合作将此信息传达给肾结石患者。肾结石疾病的最佳管理需要团队合作方法，对急性肾绞痛进行早期诊断，及时进行泌尿外科手术切除重要结石，确保所有肾结石患者都知道他们选择通过24小时尿液检测和泌尿科预防治疗低枸橼尿等疾病，以尽量减少未来的结石产生， 肾脏病学，初级保健和医疗保健团队的其他成员。