嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤：实用指南

嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤：实用指南

Cancers (Basel). 2022 Feb; 14(4): 917.

Published online 2022 Feb 12. doi: 10.3390/cancers14040917

PMCID: PMC8869962

PMID: 35205664

Pheochromocytomas and Abdominal Paragangliomas: A Practical Guidance

Jan Calissendorff,1,2,* Carl Christofer Juhlin,3,4 Irina Bancos,5 and Henrik Falhammar1,2

Karel Pacak, Academic Editor  

简单摘要

嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤 （PPGL） 很少见。它们可以通过计算机断层扫描或磁共振成像成像的成像以及在具有与PPGL相关的已知遗传变异的患者的激素监测期间偶然发现。由于大多数PPGL正在发挥作用，因此建议进行激素检查，以评估儿茶酚胺过量。可以出现典型症状，例如心动过速、高血压和头痛，但是当发现 PPGL 为偶发瘤时，症状可能缺乏或更加离散。PPGL具有恶性潜力，患者应接受密切监测，因为疾病复发或转移可能会发展。多灶性疾病的遗传易感性已得到更多关注，并且通常检测到种系变异，从而有助于发现遗传性病例和受折磨的家庭成员。任何PPGL患者应由由内分泌学家，放射科医生，外科医生，病理学家和临床遗传学家组成的专家多学科团队进行管理。

嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤 （PPGL） 是由肾上腺髓质或交感神经系统引起的罕见肿瘤。该评价为处理PPGL的临床医生提供了实用的指导。PPGL的发病率已经上升。大多数病例通过影像学检查发现，较少出现儿茶酚胺过量的症状。大多数PPGL分泌儿茶酚胺，伴有弥漫性症状。通过儿茶酚胺的影像学检查和检查进行诊断。局部疾病可以通过手术治愈。PPGL是所有人类肿瘤中最具遗传性的，在大约30-50%的病例中发现了种系变异。这些变异可以提供关于发生复发或转移的风险以及发展其他肿瘤的风险的信息，并且可以识别有疾病风险的亲属。所有PPGL都具有恶性潜力，目前的组织学和免疫组织化学算法可以帮助识别惰性与侵袭性肿瘤。虽然大多数转移性PPGL患者有缓慢进展的疾病，但一部分患者表现出侵袭性病程，这突出表明在这些情况下需要更有效的治疗。我们得出结论，PPGL很少见，但发病率增加，管理应由多学科团队指导。

关键词： 嗜铬细胞瘤， 副神经节瘤， 遗传学， 影像学， 组织病理学， 预后

1. 引言

源自肾上腺髓质和副神经节的神经内分泌肿瘤被称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）。嗜铬细胞瘤是由肾上腺髓质的嗜铬细胞引起的肾上腺肿瘤。PPGL最常分泌儿茶酚胺[1]，副神经节瘤进一步细分为交感神经系统肿瘤（功能性肿瘤通常局限于膈肌下部）和副交感神经系统，以头颈部副神经节瘤为代表，很少具有功能性。儿茶酚胺连续或间歇性地从PPGL分泌，可能引起心动过速，苍白，高血压和头痛等典型症状。这些症状可能存在，但在当前年龄，PPGL最常表现为约2/3的受试者的肾上腺偶然瘤[2，3]。副神经节瘤占产生儿茶酚胺的肿瘤的15-20%[4]。

PPGL可能是散发的，也可能在遗传综合征的背景下发现。所有PPGL均表现出恶性潜在[5，6]，在遗传形式（如冯·希佩尔-林道病（VHL）和多发性内分泌肿瘤2型（MEN2伴RET基因变异））患者中，转移性病例（<5%）的发生率较低，并且SDHB突变患者播散性疾病的风险增加[7]].在40%的PPGL患者中发现了一组已定义PPGL易感基因中的种系变异，使得肿瘤形成是所有人类肿瘤中最具遗传性的肿瘤。PPGL易感基因的体细胞突变在PPGL中也很常见[8，9]，在高达30%的病例中也可见[10，11]。

截至今天，已经发现了大量的PPGL易感基因[12]，其中种系水平的突变事件可能会增加发生PPGL的风险。因此，对于这些患者，遗传咨询对于指导随访和寻找具有潜在种系变异的亲属非常重要[13]。

头颈部副神经节瘤（HNPGLs）是副交感神经的，通常为非功能性[13]。HNPGL最常位于角球（60%），但也可见于迷走神经副神经节、球状球和鼓室[8]。这些病变在本综述中不会进一步讨论。在该评价中，PPGL表示嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤，即低于膈肌的病变（图 1).

图 1

嗜铬细胞瘤和最常遇到的腹部副神经节瘤的解剖学概述。虽然嗜铬细胞瘤出现在肾上腺髓质中，但腹部冻干瘤起源于交感神经节旁。后一种实体最常发生在沿着交感神经躯干的腹膜后，很少发生在Zuckerkandl的器官内。副神经节瘤也可能在沿泌尿道和胃肠道分布的副神经节中发生。使用 BioRender.com 创建。

本评价旨在介绍PPGL的现有知识，包括流行病学、临床病情检查、组织病理学发现和治疗，包括特殊情况、转移性疾病和影响转移性疾病风险的遗传学，并对随访具有重要意义。

2. 材料和方法

PubMed中的文献检索是使用术语“嗜铬细胞瘤”和“副神经节瘤”与其他术语（例如“预后”，“脑血管疾病”，“转移性疾病”，“遗传学”和“成像”）一起进行的。与这些检索相关的文章也在检索到的文章的参考文献列表和作者的个人档案中作了说明。

3. 结果

流行病学

据报道，在过去40年中，PPGL的标准化发病率增加了3-5倍，从1970-1980年代的每百万人-年1.4-2.1例增加到2010-2015年期间的每百万人-年5.7-6.6倍[14，15]。PPGL发病率的增加主要表现为老年患者（>50岁）中偶然发现的较小尺寸（<4cm）的PPGL增加[14，15]。PPGL发病率的增加可以解释为PPGL发展的真实增加，由于成像增加而导致的PPGL检测更好，以及改进和更常用的生化测试，或者可能是这些因素的组合。例如，在奥姆斯特德县（美国明尼苏达州）进行的一项人口研究中，1995年至2017年间，肾上腺肿瘤的发病率增加了10倍，与同期腹部计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）扫描数量增加同时发生成正比[16]。PPGL发病率的真正增加可能不太可能。然而，如果我们推测，肿瘤发生的变化可能是导致发病率增加的原因，环境因素可能起作用。

据报道，接受PPGL评估的患者数量也有所增加。例如，在梅奥诊所（美国明尼苏达州罗切斯特），2005-2016年间评估的嗜铬细胞瘤新诊断患者平均人数为24.7例/年，而1971-1980年间为8.6例/年[3]。在同一项研究中，据报道，偶然诊断为PPGL的患者比例从1970年代的<10%增加到1995-2004年的31%，2005-2016年为60%[3]。这与在丹麦进行的基于人群的研究相似（1970年代为12.2%，2007年后为59%）[14]。随着基因检测变得越来越容易获得和流行，作为基因筛查的一部分被诊断的患者比例也有所增加，约占过去10年中发现的PPGL患者的5-12%[3，14，17]。多年来偶然发现PPGL患者或基于基因病例检测结果的患者比例较高[2，3，14，15]解释了据报道PPGL诊断的中位肿瘤大小减少的原因。可以推测，在未来，更多的PPGL将被发现为偶然瘤，或者在先证中发现某种遗传结果后通过对亲属的筛查。

大多数研究报告PPGL无性别或女性略占优势，50.5–57%的PPGL患者为女性[3，14，15，17，18]。据报道，PPGL诊断时的中位年龄在48-55岁之间，根据基因病例检测检测确诊的患者年龄更年轻（中位年龄为30-42岁）[3，15，17，18，19，20，21，22，23]。大多数PPGL患者被诊断为单侧嗜铬细胞瘤（81-89%）或单侧副神经节瘤（7-18%），而多灶性PPGL（<1-4%）和转移性PPGL（3-15%）罕见[3，14，15，17]。

临床表现

PPGL的首发症状差异很大，这些症状可能存在于许多其他临床疾病中[24]。因此，PPGL通常被称为“大拟态”，诊断的显著延迟并不少见[14，25]。

以前，大多数PPGL是由于怀疑与儿茶酚胺过量有关的症状和体征而发现的，例如阵发性高血压和头痛，出汗和心悸的典型三联征。

事实上，经典的三联征在如今并不常见，只有五分之一的患者具有所有三种成分[2，14]，但大多数患者至少有三种症状中的一种。约1-2/2的患者有阵发性症状[2，14]。一项研究纳入了92例PPGL患者，其症状和体征包括心悸（53%）、焦虑（46%）、出汗（41%）、头痛（37%）、疲倦（28%）、直立症状（27%）、感觉发热/潮红（24%）、恶心（22%）、体重减轻（16%）、苍白（12%）和完全没有症状（9%）[2]。与发现偶发瘤相比，因怀疑PPGL而发现的患者具有更多的阵发性症状，心悸，头痛，苍白，恶心，震颤和直立症状。怀疑PPGL的患者也比偶然瘤组具有更多不同的症状，而因家族综合征而筛查的患者症状最少[2]。极少数情况下，患者可因PPGL分泌ACTH/CRH而出现库欣综合征的症状和体征[26]。肾上腺髓质增生的表现与PPGL相似，但症状较少，其中几乎一半是由于在已知遗传变异的患者中通过儿茶酚胺筛查发现的[27]。肾上腺髓质增生也可以表现为库欣综合征[28]。另一种罕见的组合是伴有原发性醛固酮增多症的患者的嗜铬细胞瘤[29]。

心血管表现在PPGL患者中很常见，并且是由于未检测到的PPGL患者或大量儿茶酚胺过量发作的患者长期高血压引起的[30]。严重的高血压危象可导致心血管并发症。1/5-1/3以上的PPGL患者有心血管并发症[2，31]。

高达95%的嗜铬细胞瘤患者存在阵发性或慢性高血压[2，32，33]。在周期性发作中，血压通常在高血压和低血压之间波动[32，34]。人们担心PPGL诱发的高血压和多系统危象可导致心脑血管并发症[34，35，36]。Takotsubo综合征是一种突然失明或心肌减弱的症状，偶尔可能是PPGL的初始表现[37，38]。心血管症状，例如胸痛或呼吸困难，有时腹痛，以及PPGL的症状和体征，可能提示PPGL诱导的Takotsubo综合征[39]。据报道，扩张型心肌病或儿茶酚胺诱发的心肌病是PPGL的重要并发症，发生率高达11%[40]。大多数情况下，如果早期诊断PPGL并正确治疗，心肌病是短暂的[41]，但如果肿瘤仍未被诊断，心肌病可能是进行性和致命的[42，43]。其中一些心肌病病例可能患有未确诊的Takotsubo综合征[30]。

生化诊断

《内分泌学会临床实践指南》建议使用血浆游离变性变肾上腺素或尿分次变肾上腺素进行生化评估[4]。建议使用质谱（LC-MS/MS）或电化学检测进行液相色谱。升高的变肾上腺素水平是功能性PPGL的标志，但如果仅依靠测量的儿茶酚胺，非功能性肿瘤将被遗漏。尿液和血浆检测都是准确的，但没有进行头对头的评估。最近一项比较血浆和尿变肾上腺素的meta分析显示，仰卧位血浆比24小时尿样更敏感，特异性更高[44]。卧床休息20分钟后测量的血浆变肾上腺素提高了准确性。如果进行LC-MS/MS，患者最好不要使用咖啡因或三环类抗抑郁药，因为这可能导致尿液和血浆中变肾上腺素假性升高[4]。在液相色谱与电化学或荧光检测（LC-ECD）的方法中，扑热息痛、美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶也可导致假升高[45]。尿或血浆中变肾上腺素和去甲肾上腺素水平升高的组合在肾上腺肿瘤中更常见;特别显著的变肾上腺素水平升高提示嗜铬细胞瘤[46]，而嗜铬细胞瘤和副神经节瘤均可见去甲肾上腺素水平的孤立升高。值得注意的是，生化特征还取决于与PPGL相关的特定遗传综合征。例如，1类突变肿瘤（VHL/SDHx）患者与2组激酶驱动的PPGL（NF1/RET）患者在苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）的表达上不同于负责去甲肾上腺素转化为肾上腺素的酶。因此，1组去甲肾上腺素能肿瘤显示PNMT很少/不存在，去甲肾上腺素显著增加，而去甲肾上腺素无增加或增加相对较小，而2组肾上腺素能肿瘤显示血浆变肾上腺素增加[47]。>正常水平上限的2倍提示功能性肿瘤[48]。然而，在接受筛查的遗传性病例和较小的嗜铬细胞瘤中，只有轻度升高或正常范围内的偶数水平（“生化沉默”嗜铬细胞瘤）更常见[3，23]。因此，在CT / MRI检测到的肿瘤中，任何水平的儿茶酚胺或变肾上腺素/甲氧基酪胺水平都可被视为功能性肿瘤的指示。嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤很少是非功能性的，首先通过影像学诊断，或者很少通过活检或术后组织病理学检查进行诊断[49，50]。尽管这些肿瘤不产生儿茶酚胺/变肾上腺素，但它们可能分泌多巴胺或其代谢物甲氧基酪胺，这可以测量[51]。可以添加嗜铬粒蛋白A（CgA）和血浆甲氧基酪胺，后者在怀疑恶性肿瘤的情况下。CgA存在于大多数神经内分泌肿瘤中，也见于局部PPGL，但在后者中，该试验不如变肾上腺素，尽管一些人推荐[52]。相反，在接受质子泵抑制剂治疗的患者中，或在萎缩性胃炎和炎症性肠病等疾病中，可能会观察到水平假性升高[53]。因此，应批判性地解释这种环境中的积极结果。由于转移性PPGL可能缺乏分泌儿茶酚胺的酶促能力，因此在这种情况下可以测得甲氧基酪胺水平升高[51，54]。在SDHB和SDHD变异型的情况下，高达70%的嗜铬细胞瘤患者发现，血浆甲氧基酪胺水平升高，单独或与其他血浆变肾上腺素一起升高[55]。

3.4. 影像学

在临床实践中，嗜铬细胞瘤通常通过CT（图 2），激素检查后发现儿茶酚胺过量[4]。嗜铬细胞瘤通常是定义明确的肿瘤，其未增强衰减测量值为30-40 Hounsfield单位[21，56，57，58]。在CT扫描中，嗜铬细胞瘤有时可能是囊性，并显示钙化、纤维化和内出血的特征[21]。据报道，嗜铬细胞瘤表现为复合肿瘤（伴有肾上腺腺瘤或神经节神经瘤）[21，59，60]，影像学特征可能反映两个具有不同衰减或异质性的不同区域。在靶向肾上腺检查中，通常可以排除富脂肾上腺皮质腺瘤的鉴别诊断，因为嗜铬细胞瘤显示 Hounsfield 单位> 10。然而，嗜铬细胞瘤无法与肾上腺转移或肾上腺皮质癌（CT 未增强）准确区分开来，因为所有这些肿块的血脂都较差，大多数显示 Hounsfield 单位测量值>20。如果只有去甲肾上腺素水平升高，可怀疑肾上腺外病变，应进行全身影像学检查[61]。

图 2

计算机断层扫描显示 6 × 5 cm 大、定义明确且出现异质的嗜铬细胞瘤，起源于左肾上腺。右肾上腺正常。

MRI可以描绘大多数肾上腺肿块[62]。嗜铬细胞瘤是 T2 加权成像上典型的轻亮病变，但高强度或中间信号更常见。MRI可在术前评估血管浸润，大肿瘤可怀疑血管浸润[63]。当生物化学明确提示 PPGL 存在时，CT 和 MRI 通常足以作为定位工具。

当 CT/MRI 成像特征不明确或阴性时，包括在监测期间，可以使用各种核成像方法。核成像比CT或MRI成像更敏感[64]。123I-元碘苄基胍（MIBG）可确诊嗜铬细胞瘤[65]。欧洲核医学协会（EANM）推荐的其他功能成像方法与PET配体一起使用，例如18F-氟多巴胺，18F-二羟基吩拉林，18F-FDG 或68Ga-DOTATOC/DOTATATE/DOTANOC [61].最常用的示踪剂是18F-FDG [66].灵敏度与18F-FDG对于嗜铬细胞瘤为80-100%，但在肾上腺外疾病中特异性较低，甚至更低。18F-FDG在RET相关的嗜铬细胞瘤中也不太精确。它对SDHB阳性具有较高的准确度，但对于SDHB阴性肿瘤的准确度较低，分别具有83%和62%的敏感性[66]。Ga-DOTATOC 和18F-多巴已被证明比123I-MIBG [67]，特别是在小病变和肾上腺外疾病中[68，69]。

有人建议，所有大小>5cm的病变和所有肾上腺外PPGL均应进行核功能检查[70]。目前关于核成像的专家意见根据这些患者的遗传状况（如果已知）为应用哪种PET提供了指导[61]。在具有 NF1/RET/VHL/MAX 变体的 PPGL 中，18F-DOPA被认为是首选，其次是123I-MIBG，而在SDHx相关疾病和肾上腺外病例中，68Ga-DOTATOC应该是第一选择，其次是18F-FDG [61].

在转移性疾病中，核成像在定位疾病方面更为成功[61]，这将在后面的第3.9节中讨论。

组织病理学

一般来说，术前细针穿刺活检（FNAB）或原针嗜铬细胞瘤的组织学评估仅限于精确定位转移性沉积物，这些方法在肾上腺偶然瘤的原发性病情检查中几乎没有价值[71]。由于高血管性儿茶酚胺分泌PPGL活检后可能出现可能危及生命的并发症，因此强烈建议在生化检查前进行[72]。PPGL 的组织学评估基于形态学和免疫组化，很少或不使用分子检测来帮助诊断过程。通常，PPGL是巢状肿瘤，具有高度血管化的基质（图 3).

图 3

除非另有说明，否则所有图像均代表用苏木精 - 曙红（H&E）染色。（A）在肾上腺星号中出现的嗜铬细胞瘤（星）的低倍率图像）。（B）高倍视图，说明肿瘤细胞的典型巢状外观，具有细颗粒状的两亲细胞质。（C）病例的子集可能显示核多态性和高色核。（D）免疫组化显示弥漫性嗜铬粒蛋白A阳性。

肿瘤细胞呈颗粒状和轻度嗜碱性细胞质，细胞核的大小和外观可能各不相同，具有单形或多形特征[13，73]。对经典神经内分泌标志物（如CgA和突触素）的免疫反应性几乎总是存在，第二代神经内分泌标志物ISL LIM Homeobox 1（ISL1）和INSM1也被发现是嗜铬细胞瘤肾上腺髓质起源的可靠标志物[74，75，76]] (图 3).此外，转录因子GATA3有助于识别PPGL并排除其他神经内分泌肿瘤[77]。S100染色有助于可视化PPGL和正常肾上腺髓质中常存在的悬垂细胞网络[78，79]。

世界卫生组织（WHO）从2017年开始对内分泌肿瘤进行的当前分类提出了所有PPGL都具有恶性潜力的概念，并倡导改变命名法;从“良性与恶性PPGL”到“非转移性与转移性PPGL”，转移性PPGL定义为在非嗜铬细胞（区域淋巴结或远处）发现嗜铬细胞[13]。然而，尽管该诊断标准显然对真正的恶性疾病表现出极高的敏感性，但对预测局限于原发部位的PPGL中未来转移性扩散的算法的需求仍然相当大。已经有一些尝试通过组织学和/或免疫组织化学来确定转移潜力，最明显的是肾上腺鳞片评分（PASS）的嗜铬细胞瘤[80]。PASS是一种严格基于组织学的嗜铬细胞瘤算法，包含12个参数，其中4分或更高的分数表明恶性肿瘤的风险增加。尽管一些研究证实了这些发现[81，82]，但其他研究并未发现PASS有助于识别转移电位[83]。PASS评分还表现出较高的观察者之间变异性[83，84]。另一种算法是肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（GAPP）的分级系统，它结合了嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，并结合了组织学特征、Ki-67增殖标记指数和生化发现[85]。虽然是最近才有的，但该算法的价值已经过其他人的验证[84]。此外，在最近一项针对两种评分系统的meta分析中，发现PASS和GAPP评分在排除转移电位方面都非常出色，而不是在同一参数中占主导地位[86]。因此，这些组织学分类系统可能具有确定未来传播风险极低的PPGL的价值。

遗传学、分子免疫组化

如上所述，组织病理学检查可能不足以确定PPGL的真正转移潜力。然而，下一代测序正在慢慢铺平道路，进入临床常规实践，从而有可能询问每个PPGL的体细胞突变状态。此外，还提出了补充免疫组织化学分析来预测每个病变的潜在遗传学（称为“分子免疫组织化学”）。对于不习惯遗传学的临床医生来说，PPGL的分子背景可能看起来令人生畏，因为PPGL是所有人类肿瘤中最可遗传的，在种系水平上有多达30个易感基因变异，在体细胞水平上还有一组额外的遗传异常。关于每个基因变异的确切机制以及PPGL在散发性和综合征性环境中的发展已在别处进行了综述[73，87]，本文的重点是了解哪种基因异常在不同的PPGL中起作用的临床效用，以及这如何影响预后。

简而言之，当评估信使RNA（mRNA）输出时，PPGL根据其一般表达谱粘附于四个主要分子簇中的一个：簇1（伪缺氧驱动的PPGL），簇2（激酶驱动的簇），簇3（Wnt驱动的簇）和簇4（皮质混合簇）。簇1还可以进一步分为两个不同的亚组：一个三羧酸（TCA）循环异常组和一个TCA循环非异常组。作为一般原理，某些PPGL易感基因中的遗传变异（无论它们是体细胞还是种系）将导致肿瘤表达粘附于这四个簇之一的mRNA特征[88]。

1组PPGL包括嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤，其转移扩散风险最高，尤其是携带调节TCA循环的酶（包括SDHA、SDHB、SDHAF2、FH、MDH2、ISH1和SLC25A11）中的TCA周期异常肿瘤[73]。错误的TCA循环将导致肿瘤代谢物（如琥珀酸盐，富马酸盐和α-酮戊二酸衍生物）的积累，这反过来又可能激活缺氧诱导因子α（HIFs），并可能干扰表观遗传机制。反过来，这可能会推动PPGL的形成[89]。参与缺氧的其他基因的变异也可能驱动PPGL的发展，但以TCA循环非异常方式。这些基因包括VHL，EPAS1 / HIF2-α，PDH1 / EGLN2和PDH2 / EGLN1。这些基因中的体细胞和种系变异也激活了HIF，但不会像TCA周期基因变异那样影响表观遗传机制。因此，TCA循环非异常聚集性聚类1 PPGL的转移电位通常低于同一群集中TCA循环异常病例的转移电位，但EPAS1除外[90]。簇2 PPGL主要由调控激酶驱动途径的基因变异驱动的嗜铬细胞瘤（包括NF1，KIF1B，MAX，RET，TMEM127和H-RAS）驱动而建立[91]。附着在该簇上的PPGL的转移潜力通常较低，但MAX除外，其中注意到传播的中等风险。3组PPGL含有在体细胞UBTF-MAML3融合基因和CSDE1突变中过多的嗜铬细胞瘤[88]。该簇还与转移电位耦合，MAML3已被证明可驱动肿瘤进展并增加体外侵袭行为[92]。最后，第4组含有嗜铬细胞瘤，转移性疾病的风险极低。这些肿瘤主要由体细胞NF1或种系RET变异引起，观察到的mRNA与肾上腺皮质元素混合的生物学意义尚不清楚[93]。

PPGL的三个主要遗传组具有临床感兴趣的相关标志物，说明如下：图 4.

图 4

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）的主要分子聚集。传统上，肿瘤根据mRNA谱分为四个主要转录簇，其中三个在这里详细介绍，每个亚组突出了一组具有代表性的特定基因。就临床重要性而言，第1组肿瘤表现出最高比例的转移性病例，并且通常由负责细胞对缺氧反应的基因的体细胞或体质突变驱动。这些基因变异要么聚集在编码推动三羧酸（TCA）循环的酶的基因中，要么在更直接地调节缺氧诱导因子的基因中聚集（“TCA循环非异常”）。虽然这种分类是有帮助的，但应该强调的是，某些亚组的单个基因可能存在传播的风险，这种风险与指定的簇不完全吻合。粘附于集群1亚组的病例亚群可通过靶向 SDHB 和 CAIX 蛋白的免疫组织化学 （IHC） 分析来识别。第2簇由PPGL定义，PPGL在调节激酶相关途径的基因中表现出突变，并且这些肿瘤通常具有低转移潜力。最后，由MAML3基因融合或CSDE1突变驱动的PPGL表示3簇，导致异常无翼型（Wnt）通路信号传导。这些肿瘤具有转移性疾病的中等风险。使用 BioRender.com 创建。

虽然所有PPGL患者都应接受基因筛查，以确定最终的种系事件，这可能导致在特定先带中发现迄今为止未知的综合征，但也对肿瘤组织进行了辅助测试，这可能有助于进一步分诊这些肿瘤。例如，SDHB免疫组化是筛查潜在SDHx基因家族突变的有效工具，因为如果SDH复合物被破坏，免疫反应性就会丧失[94]。这是有用的，因为染色可能有助于识别转移性扩散风险增加的TCA周期异常病例。同样，CAIX染色可识别具有VHL基因变异的1簇TCA循环非异常病例，因为CAIX在存在VHL基因异常的情况下上调[95，96]。最后，α-抑制素可作为2组PPGL的标志物，但这一发现在纳入临床考虑之前需要复制[96]。此外，体细胞DNA的基因筛查，包括SDHB、ATRX和SET2D突变、MAML3融合以及TERT基因畸变，也可能有助于在播散前识别潜在的预后不良病例[91，97，98]] (图 5).

图 5

未来可能对嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤进行检查可能需要结合组织学和分子免疫组织化学，并筛查体细胞遗传畸变，以便于发现有转移可能性的病例。使用 BioRender.com 创建。

3.7. 管理

涉及外科医生、内分泌学家、放射科医生（包括核医学医生、临床遗传学家和病理学家）的多学科团队，所有熟悉PPGL的人都应该参与患者的护理，以确保个性化管理和改善结局[4]。诊断程序和随访方案见图 6.

图 6

建议PPGL患者临床管理的临床流程图。由于年龄和疾病侵袭性等因素，建议进行个体化治疗，这些因素在本方案中未考虑。在解释去甲肾上腺素/变肾上腺素水平时，必须排除任何药物效应。*10年以上后可能会检测到复发，因此一些部门建议终身每年随访生化检查。使用 BioRender.com 创建。

手术切除是任何局限性PPGL患者的主要治疗方法[6]。对于<6-7cm的肾上腺病变，可通过微创（例如腹腔镜）肾上腺切除术进行手术，而开放手术通常用于较大的肿瘤[4]。副神经节瘤的手术可能更困难，因此可能需要根据手术专业知识和肿瘤位置进行开放切除。然而，对于手术可触及的小的无创副神经节瘤，腹腔镜切除术通常可行[99]。在双侧嗜铬细胞瘤患者中，部分肾上腺切除术可以成功维持75%以上的患者的肾上腺功能，但确实存在局部复发的风险[20，22]。

我们建议对任何计划进行疑似嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（表 1).首先开始α阻滞药物治疗，通常在计划手术前10-14日开始，但一些中心在手术前滴定得更慢（1-3个月），以减少副作用[17]。一些患者控制良好，只有低剂量的α-受体阻滞剂。治疗的目标是达到较低的正常收缩压和心脏频率<80-90次/分。可以在手术前3-4天进行24小时血压评估，以便能够优化α-受体阻滞。轻度骨直立症的存在通常是最佳 α 受体阻滞的指标。通常对患者进行直立性生命体征测量的教育，建议每天打电话，并在家中测量血压和脉搏，这有助于通过与医生的电话进行滴定，以实现α-受体阻滞的最佳滴定。

表 1门诊术前医疗管理。

还需要告知患者 α-受体阻滞的潜在副作用，例如体位性低血压、心动过速、鼻塞、疲劳和嗜睡。最佳的液体和增加的盐摄入量通常会抵消其中一些副作用。初始剂量，药物增量增加和最终剂量取决于个体特征（例如高血压程度，肿瘤大小和儿茶酚胺过量程度，以及任何副作用的发展）。*四十毫克是一种非常高剂量的多沙唑嗪，除非在极少数情况下，否则通常不被使用。在大多数地区，使用的最大剂量多沙唑嗪为16mg，如果控制仍然不足，则使用钙通道阻滞剂或美特罗素。另一方面，在一些患者中，最终剂量低于6mg（例如，2mg或4mg）足以达到血压目标。

如果用苯氧基苯甲胺/多沙唑嗪滴定导致血压控制不充分，应添加 β 受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂。β 受体阻滞通常在 α 受体阻滞后至少 5-7 天开始。需要注意的是，在PPGL患者中，由于无拮抗的α阻滞剂导致心血管管理方面存在挑战，不应在α受体阻滞剂之前开始使用β受体阻滞剂[32]。β 受体阻滞的副作用包括心动过缓和低血压，但在每日滴定和治疗时间短的情况下，或者如果剂量以一周为间隔增加，则不太可能出现。钙通道阻滞剂通常用于特殊情况，例如对α-阻滞剂不耐受，或者需要额外的药物来达到目标血压。

甲基酪氨酸是一种酪氨酸羟化酶抑制剂，阻断儿茶酚胺合成中的限速步骤，通常用于尽管受到α阻滞后仍具有儿茶酚胺释放高风险的患者，或对α受体阻滞剂不耐受的患者[100]。可以使用甲基酪氨酸的特殊情况包括预期难以切除或接受热消融术且治疗转移瘤预期会显著释放儿茶酚胺的患者[100，101]。在这些情况下，Mayo在122个PPGL案例中使用的协议描述在表 1.其他研究报告称，对于不太复杂的情况，使用600-4000mg的剂量，平均剂量为1000-2000mg[100]。然而，这是一种昂贵的药物，因为30粒胶囊的价格超过11，000美元，并且并非在所有国家/地区都可用。

可以使用苯氧苄胺或多沙唑嗪，具体取决于可用性和成本。在一项随机对照试验中，当与苯氧苄胺和多沙唑嗪进行预处理比较时，发现PPGL肿瘤切除术期间目标范围外的血压持续时间没有差异[102]。虽然苯氧苄胺比多沙唑嗪更好地预防术中收缩压高于目标范围和血流动力学不稳定，但两组之间的副作用，并发症或住院时间没有差异。在高血压危象中，静脉注射α受体阻滞剂（如酚妥拉明）优于口服α受体阻滞剂，因为其起效迅速[17，103]。

3.8. 随访

手术后几周，应进行生化检查的随访，以显示肿瘤的成功切除。此后，通常建议进行终身年度生化检查随访，以发现复发性或转移性疾病[4]。然而，随访应个性化，特别是考虑到遗传状态。对于没有任何潜在遗传变异的散发性PPGL患者，应通过临床检查和变肾上腺素进行监测，至少持续10年，如果存在其他危险因素，则应终身监测。

     由于转移和复发的风险以及家族综合征的其他表现，1组PPGL需要更密切的随访[48]。对于具有PPGL和SDHA/B、HIF2A/EPAS-和FH突变且转移风险最大的患者，建议每6-12个月进行一次生化检查，每1-2年进行一次影像学检查[48，104]。由于PPGL和SDHC/D/AF2-或VHL突变患者的转移风险较低，因此每12个月进行一次生化检查，每2-3年进行一次影像学检查可能就足够了[48，105]。为了尽量减少辐射暴露，建议进行MRI检查，并应覆盖从颅底到骨盆。然而，由于MRI不擅长检测肺转移，因此除了覆盖颅骨，颈部，腹部和骨盆底部的MRI外，还与低剂量胸部CT交替使用是一种选择。VHL突变患者发生肾癌和血管母细胞瘤的风险也增加[106];因此，应考虑每12个月进行一次腹部MRI，每24-36个月进行一次中枢神经系统MR。

     在2组PPGL中，高危或中危RET基因变异以及NF1、TMEM127和MAX致病变异的患者，除每年进行一次生化检查外，每3年可进行一次腹部/盆腔MRI检查[48，104，107，108]。3组PPGL的最佳随访尚不清楚。然而，由于它们具有较高的复发和转移潜力[90]，因此随访可能与1组PPGL相似。

欧洲内分泌学会的一项指南建议，所有手术的患者都应进行至少10年的生化检查，这适用于没有已知致病基因变异的根治性治疗患者。肾上腺外疾病、大肿瘤和种系变异的患者应终身随访。对于使用变肾上腺素的 SDHx 携带者，建议对具有遗传变异的无症状携带者进行随访，并使用 PET/CT 进行影像学检查。如果为阴性，建议每年控制血压，每2年控制一次变肾上腺素，每2-3年进行一次全身MRI影像学检查。对于SDHB先证患儿，应在6-10岁时进行基因检测，对于具有其他SD基因变异的携带者，应在10-14岁时进行基因检测，成像间隔与成人相同。

转移性疾病

据信，所有PPGL都具有恶性潜力，约10%-15%的嗜铬细胞瘤和高达50%的腹部副神经节瘤将显示转移性疾病[6，109]。鉴别诊断构成其他恶性肿瘤，例如淋巴瘤和肺、肾、胃肠道转移、乳腺癌和恶性黑色素瘤。最近一项欧洲多中心研究纳入了169例转移性疾病患者，其中53%的患者既往接受过嗜铬细胞瘤手术，81%的尿液或血浆激素升高呈阳性，42%的患者发现遗传性SDHB变异，从初步诊断到恶性疾病的时间为43个月（0-614）[110]。新的症状、影像学检查和/或生化检查将支持对转移的怀疑。EANM推荐68Ga-DOTATOC/DOTATATE PET将用作转移性PPGL的首选，而18FDOPA 可能是没有已知 SDHB 突变的患者的第二选择，或者18F-FDG PET是SDHB突变患者的第二选择，以及123I-MIBG 闪烁显像仅在以下情况下使用131考虑I-MIBG治疗[61]。尿多巴胺，甚至更好的是血浆甲氧基酪胺，这是一种儿茶酚胺代谢物，可以提示PPGL患者的转移[54]。如果肿瘤>5 cm，转移的可能性增加，在超过10 cm的嗜铬细胞瘤中进一步增加至50%，并且大小超过9cm的副神经节瘤转移的可能性为80%[54]。SDHB突变的存在和初次就诊时年龄越小，就会增加恶性潜能。

     在转移性PPGL患者中，转移可能在35-40%时同步发生，在60-65%的患者中可能是异步的[113，114]，在PPGL初始诊断后中位5.5年发生[113]。总体而言，大多数转移性PPGL患者表现为相对惰性疾病，疾病特异性中位生存期为33.7年[113]。一些因素与快速进展的转移性PPGL相关，包括男性、初始诊断时年龄较大、存在同步转移、肿瘤大小较大、多巴胺/甲氧基酪胺水平升高以及未接受原发性肿瘤切除术[113，114]。有趣的是，迄今为止最大规模的研究尚未证明基于SDHB状态的转移性PPGL进展的差异[113]。在转移性嗜铬细胞瘤中，转移通常见于骨骼和淋巴结，而在副神经节瘤中，肝转移更常见[113]。由于大多数转移性PPGL患者患有惰性疾病，包括手术切除、热消融或外照射在内的局部治疗可以成功治疗病情生长、毒性小、副作用小的病变[115，116，117]。PPGL仅转移至区域淋巴结的患者可通过手术治疗。此外，手术切除原发肿瘤对远处转移患者可能有生存获益，但这一点存在争议[119]。如果发生局部复发，可以进行重复手术。多年后，肿瘤囊的术中破裂可导致复发性和转移性疾病[120]。约70%-80%的转移性PPGL患者会发生骨转移，有时可导致重度疼痛、脊髓受压和病理性骨折[121]。建议使用双膦酸盐（例如唑来膦酸或地诺单抗）治疗可改善生活质量，延缓疼痛和骨骼并发症，推荐用于所有转移性骨病的PPGL患者。由于转移性PPGL的治疗基本上是姑息性的，并且许多转移性PPGL的生长缓慢，病程为惰性，因此在密切监测下采取“观望”策略是一个不错的选择[6，123]。然而，如果由于进展，变肾上腺素分泌和症状（如未控制的高血压或心律失常）而需要全身治疗，则有一些不同的选择。放射性核素治疗是缓慢进展的转移性PPGL患者的一线治疗，131I-MIBG [124，125，126] 或177经常使用Lu-DOTATATE[127，128，129]，这些是推荐的选择，具体取决于哪种表达最佳[6]。如果两者都表现出对患者年龄的同等摄取考虑，则必须进行骨髓和肾功能。131I-MIBG可用于骨髓储备良好的患者。在心脏风险升高的患者中，131I-MIBG可能比DOTATOC更受欢迎，因为这被认为与变肾上腺素分泌增加无关[130]。

多他酸盐治疗可能比略胜一筹131I-MIBG [131]，在整群1 TCA周期异常肿瘤中可能更是如此[132]。对于急进性疾病患者，建议进行化疗。环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪联合用药已用于一些研究[133，134]。替莫唑胺有时在转移性PPGL中尝试使用，SDHB致病变异型患者有部分反应[135]。其他疗法，如舒尼替尼[136]、依维莫司[137]和免疫检查点抑制剂[138]，均仅显示出适度的疗效。局部消融治疗，例如射频消融、冷冻消融、经皮热消融或外照射，可能会对一些患者产生局部控制或症状减轻。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者的怀孕

妊娠期的PPGL很少见，很多时候直到以后才被发现，可能导致儿茶酚胺过量导致胎儿和母体严重并发症[139]。最近一项综合回顾性多中心研究和系统评价纳入了232例PPGL女性的249例妊娠，结果显示，在受孕前已知PPGL的女性中，仅报告了15%的妊娠[140]。大约一半的队列是在怀孕期间发现患有PPGL的女性，三分之一的妇女在分娩或流产后1年内才被诊断出患有PPGL。总体而言，胎儿或母亲并发症发生在14%的病例中，大多数发生在怀孕期间未被识别的PPGL病例中。值得注意的是，尽管该亚组的转移性疾病发生率较高，但受孕前已知PPGL的女性未发生儿茶酚胺过量的并发症，可能是由于妊娠期更严格的监测，儿茶酚胺过量程度较低以及妊娠期最佳管理。未被识别的PPGL（比值比为27）、PPGL的腹部或盆腔位置（比值比为11）以及至少10倍于正常上限的重度儿茶酚胺过量（比值比为4.7）与不良结局相关[140]。妊娠期最佳 α 受体阻滞与较少的并发症相关（无 α 受体阻滞的比值比为 3.6），这表明妊娠期开始、剂量滴定和最佳药物管理是 PPGL 孕妇的关键。相比之下，产前PPGL手术没有显示出改善结局，尽管这也可能是由于潜在的选择偏倚和混杂因素。

由于当PPGL发生在较年轻时，PPGL的遗传关联更有可能发生，因此研究中包括的大多数女性要么有PPGL的家族史，要么对PPGL的致病变异之一（最常见的是SDHx变异RET，VHL和NF1）检测呈阳性也就不足为奇了。对已知携带者的育龄妇女进行适当的咨询和病例发现，可以进行适当的妊娠计划[139]。当在没有已知遗传易感性的年轻女性中发现PPGL时，应提供适当的基因检测以及咨询。

4. 结论

    PPGL需要由专门从事放射学，遗传学，外科，内分泌学和病理学的多学科团队进行仔细的诊断和管理方法。成像通常是表明PPGL的第一个工具。在大多数情况下，激素检查将显示血浆或尿变肾上腺素升高。建议对所有PPGL患者进行基因检测。手术可以治愈，但所有肿瘤都可能具有恶性潜力。所有患者都需要进行长期生化和/或影像学随访。