REGOMA研究-瑞戈非尼对比洛莫司汀治疗复发胶质母细胞瘤对

2022
06/07

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俊平
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基于REGOMA研究结果,瑞戈非尼被纳入NCCN2021指南,作为复发性GBM的首选方案。

研究背景

复发胶质母细胞瘤(GBM)尚无标准治疗方案。瑞戈非尼(Regorafenib)是多种激酶的口服抑制剂,这些激酶参与肿瘤血管生成(VEGFR1–3和TIE2)、肿瘤发生(KIT、RET、RAF1和BRAF基因)、肿瘤微环境(血小板衍生生长因子受体[PDGFR]和成纤维细胞生长因子受体[FGFR])和肿瘤免疫(结肠刺激因子1受体)。瑞戈非尼已被美国和欧洲批准为治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌。临床前研究初步提示瑞戈非尼对GBM有一定活性。

本项随机、对照、多中心的Ⅱ期试验旨在研究瑞戈非尼治疗复发性GBM的有效性和安全性。

研究方法

1. 患者选择

本研究在意大利的10个临床中心进行。纳入标准包括:年龄≥18岁,组织学证实GBM,经过放疗和替莫唑胺(TMZ)化疗后首次进展,ECOG≤1或KPS≥70,复发距离末次放疗至少12周(除非复发在放疗野外或有组织学证实),有可评价病灶,基线MRI前激素用量稳定或减少。复发时接受手术的患者,入组前需完全康复,且距离手术至少4周才能开始治疗。

排除标准主要包括复发时接受过化疗、既往接受过瑞戈非尼或任何其他靶向VEGFR激酶抑制剂的治疗、前4周内使用TMZ治疗等。

2. 研究设计

根据研究中心、复发时是否手术两个因素进行分层。患者筛选入组后按照1:1的比例随机分为两组,分别接受瑞戈非尼(160mg,qd,连续口服3周,每4周为一周期)或洛莫司汀(110mg/m2,最大200mg,每6周1次)治疗。治疗直至进展/死亡或不可耐受的毒性或撤回知情。

主要研究终点为总生存期(OS,即从随机分组到任何原因死亡)。次要研究终点有无进展生存期(PFS,从随机分组到肿瘤进展或死亡),疾病控制率,客观缓解率,生活质量和安全性。

研究结果

1. 患者基线特征

从2015年11月至2017年02月,共纳入119例,其中瑞戈非尼组59例,洛莫司汀组60例(图1)。

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图1.研究流程图

两组患者的大部分基线特征相似(表1)。从末次放疗到随机的中位时间间隔:瑞戈非尼组为9.6个月,洛莫司汀组为8.3个月。瑞戈非尼组患者较年轻(中位年龄54.8岁比58.9岁)、激素使用更少(53%比62%)、诊断时MGMT甲基化比例更高(49%比46%)、中位首次复发时间间隔更长(10.7个月比9.8个月)。瑞戈非尼组59例中有44例IDH突变数据,其中仅2例存在IDH1突变。洛莫司汀组60例中有38例有IDH突变数据,均为IDH1/2突变阴性。

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表1. 入组患者基线特征

2. 治疗概况

瑞戈非尼组平均和中位治疗时间分别为16.1周和8.1周,洛莫司汀组分别为10.9周和9.1周。

截止至2017-12-31,中位随访时间15.4个月。99例患者(83%)死亡,其中,瑞戈非尼组死亡42/59(71%),洛莫司汀组57/60(95%)。只有瑞戈非尼组中的1例因为与治疗无关的败血症死亡,其余均为疾病进展而死亡(图1)。

3. 疗效

与洛莫司汀组相比,瑞戈非尼组的总生存率显著提高(图2a,表2)。洛莫司汀组的中位总生存期(OS)为5.6个月,而瑞戈非尼组的中位OS为7.4个月,两组风险比(HR)为0.50,p = 0.0009)。瑞戈非尼组的12个月生存率为38.9%,洛莫司汀组12个月生存率为15.0%。

瑞戈非尼组的无进展生存期(PFS)比洛莫司汀组延长(图2b,表2)。两组的中位PFS分别为2.0个月和1.9个月,HR 0.65,p=0.022。6个月无进展生存率分别为16.9%和8.3%。

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图2. 总生存(OS)和无进展生存(PFS)的KM曲线

表2. 两组患者生存数据

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瑞戈非尼组的客观疗效优于洛莫司汀组(表3)。瑞戈非尼组所有患者都进行了总体反应评估(共计59例)。根据RANO标准,1例完全缓解(CR)(2%),2例部分缓解(PR)(2%),总体客观缓解率为3%,23例疾病稳定(SD)(39%),疾病控制率为44%。

而在洛莫司汀组中,有3例患者没有进行反应评估,因为他们在第一次评估之前就停止了治疗(1例因为不良事件,2例撤回同意)。57例可评价疗效患者中,1例CR(2%),1例PR(2%),10例SD(17%),总体客观缓解率为3%,疾病控制率为20%(表3)。

表3.两组的客观疗效18091654589658082

4. 事后亚组分析

图3显示了对患者各亚组(年龄、性别、复发时手术、MGMT状态、地塞米松使用、ECOG/KPS评分等)总生存率的事后探索性分析。无论MGMT甲基化状态如何,瑞戈非尼组的总生存期都比洛莫司汀组长。基线生活质量评分高的患者更容易从瑞戈非尼治疗中获益。

此外,激素(地塞米松)的使用可能会降低瑞戈非尼疗效,一方面是因为地塞米松是CYP3A4的诱导剂,可以降低瑞戈非尼血药浓度,另一方面因为激素具有免疫抑制作用。因此,服用瑞戈非尼的患者应限制激素的用量。

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图3. 患者亚组总生存率的事后探索性分析

5. 不良反应

瑞戈非尼组有33例(56%)发生3~4级不良反应,洛莫司汀组有24例(40%)发生了3~4级不良反应。

瑞戈非尼组最常见的3级或4级不良反应是手足皮肤反应、脂肪酶升高和血胆红素升高,发生率均为10%。洛莫司汀组最常见的3级或4级不良事件是血小板计数下降(8例,13%)、淋巴细胞计数下降(8例,13%)和中性粒细胞减少(7例,12%)(图4)。

瑞戈非尼组有4例(7%)因不良事件导致治疗提前终止,分别为1例肠穿孔、1例脂肪酶升高、1例癫痫发作、1例腹腔脓肿伴脾梗死。洛莫司汀组有2例(3%)因不良事件导致治疗提前终止,分别为1例肺栓塞和1例精神错乱和定向障碍。

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图4. 不良反应

6.进展后挽救治疗

瑞戈非尼组有38例接受了进展后三线治疗,主要是第三代亚硝基脲类福莫司汀(30例,79%),另外有1例(3%)接受洛莫司汀加丙卡嗪治疗,1例接受贝伐珠单抗单独治疗,1例贝伐珠单抗加福莫司汀治疗。

洛莫司汀组,共有26例(43%)接受三线治疗,其中,13例(50%)接受福莫司汀治疗,4例(15%)接受贝伐珠单抗治疗,2例(8%)接受贝伐珠单抗联合福莫司汀治疗。

研究结论

REGOMA研究显示瑞戈非尼(Regorafenib)对复发性GBM的总体生存率有令人鼓舞的益处。这种药物可能是这些患者的一种新的潜在治疗方法,这需要在一个充分有效的Ⅲ期研究中进一步证实

基于REGOMA研究结果,瑞戈非尼被纳入NCCN2021指南,作为复发性GBM的首选方案。

参考文献:Lombardi G, et al. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 110-119.

敬请注意:本文仅供相关专业人员学习参考之用,文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状,请及时就医。另外,本文仅节选原文的一部分,内容可能不完整或与原文存在偏差,若需更完整的信息请参阅原文。

编 辑:盖菁菁

审 校:张俊平

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