REGOMA研究-瑞戈非尼对比洛莫司汀治疗复发胶质母细胞瘤对

研究背景

复发胶质母细胞瘤（GBM）尚无标准治疗方案。瑞戈非尼（Regorafenib）是多种激酶的口服抑制剂，这些激酶参与肿瘤血管生成（VEGFR1–3和TIE2）、肿瘤发生（KIT、RET、RAF1和BRAF基因）、肿瘤微环境（血小板衍生生长因子受体[PDGFR]和成纤维细胞生长因子受体[FGFR]）和肿瘤免疫（结肠刺激因子1受体）。瑞戈非尼已被美国和欧洲批准为治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌。临床前研究初步提示瑞戈非尼对GBM有一定活性。

本项随机、对照、多中心的Ⅱ期试验旨在研究瑞戈非尼治疗复发性GBM的有效性和安全性。

研究方法

1. 患者选择

本研究在意大利的10个临床中心进行。纳入标准包括：年龄≥18岁，组织学证实GBM，经过放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗后首次进展，ECOG≤1或KPS≥70，复发距离末次放疗至少12周（除非复发在放疗野外或有组织学证实），有可评价病灶，基线MRI前激素用量稳定或减少。复发时接受手术的患者，入组前需完全康复，且距离手术至少4周才能开始治疗。

排除标准主要包括复发时接受过化疗、既往接受过瑞戈非尼或任何其他靶向VEGFR激酶抑制剂的治疗、前4周内使用TMZ治疗等。

2. 研究设计

根据研究中心、复发时是否手术两个因素进行分层。患者筛选入组后按照1:1的比例随机分为两组，分别接受瑞戈非尼（160mg，qd，连续口服3周，每4周为一周期）或洛莫司汀（110mg/m2，最大200mg，每6周1次）治疗。治疗直至进展/死亡或不可耐受的毒性或撤回知情。

主要研究终点为总生存期（OS，即从随机分组到任何原因死亡）。次要研究终点有无进展生存期（PFS，从随机分组到肿瘤进展或死亡），疾病控制率，客观缓解率，生活质量和安全性。

研究结果

1. 患者基线特征

从2015年11月至2017年02月，共纳入119例，其中瑞戈非尼组59例，洛莫司汀组60例（图1）。

图1.研究流程图

两组患者的大部分基线特征相似（表1）。从末次放疗到随机的中位时间间隔：瑞戈非尼组为9.6个月，洛莫司汀组为8.3个月。瑞戈非尼组患者较年轻（中位年龄54.8岁比58.9岁）、激素使用更少（53%比62%）、诊断时MGMT甲基化比例更高（49%比46%）、中位首次复发时间间隔更长（10.7个月比9.8个月）。瑞戈非尼组59例中有44例IDH突变数据，其中仅2例存在IDH1突变。洛莫司汀组60例中有38例有IDH突变数据，均为IDH1/2突变阴性。

表1. 入组患者基线特征

2. 治疗概况

瑞戈非尼组平均和中位治疗时间分别为16.1周和8.1周，洛莫司汀组分别为10.9周和9.1周。

截止至2017-12-31，中位随访时间15.4个月。99例患者（83%）死亡，其中，瑞戈非尼组死亡42/59（71%），洛莫司汀组57/60（95%）。只有瑞戈非尼组中的1例因为与治疗无关的败血症死亡，其余均为疾病进展而死亡（图1）。

3. 疗效

与洛莫司汀组相比，瑞戈非尼组的总生存率显著提高（图2a，表2）。洛莫司汀组的中位总生存期（OS）为5.6个月，而瑞戈非尼组的中位OS为7.4个月，两组风险比（HR）为0.50，p = 0.0009）。瑞戈非尼组的12个月生存率为38.9%，洛莫司汀组12个月生存率为15.0%。

瑞戈非尼组的无进展生存期（PFS）比洛莫司汀组延长（图2b，表2）。两组的中位PFS分别为2.0个月和1.9个月，HR 0.65，p=0.022。6个月无进展生存率分别为16.9%和8.3%。

图2. 总生存（OS）和无进展生存（PFS）的KM曲线

表2. 两组患者生存数据

瑞戈非尼组的客观疗效优于洛莫司汀组（表3）。瑞戈非尼组所有患者都进行了总体反应评估（共计59例）。根据RANO标准，1例完全缓解（CR）（2%），2例部分缓解（PR）（2%），总体客观缓解率为3%，23例疾病稳定（SD）（39%），疾病控制率为44%。

而在洛莫司汀组中，有3例患者没有进行反应评估，因为他们在第一次评估之前就停止了治疗（1例因为不良事件，2例撤回同意）。57例可评价疗效患者中，1例CR（2%），1例PR（2%），10例SD（17%），总体客观缓解率为3%，疾病控制率为20%（表3）。

表3.两组的客观疗效

4. 事后亚组分析

图3显示了对患者各亚组（年龄、性别、复发时手术、MGMT状态、地塞米松使用、ECOG/KPS评分等）总生存率的事后探索性分析。无论MGMT甲基化状态如何，瑞戈非尼组的总生存期都比洛莫司汀组长。基线生活质量评分高的患者更容易从瑞戈非尼治疗中获益。

此外，激素（地塞米松）的使用可能会降低瑞戈非尼疗效，一方面是因为地塞米松是CYP3A4的诱导剂，可以降低瑞戈非尼血药浓度，另一方面因为激素具有免疫抑制作用。因此，服用瑞戈非尼的患者应限制激素的用量。

图3. 患者亚组总生存率的事后探索性分析

5. 不良反应

瑞戈非尼组有33例（56%）发生3~4级不良反应，洛莫司汀组有24例（40%）发生了3~4级不良反应。

瑞戈非尼组最常见的3级或4级不良反应是手足皮肤反应、脂肪酶升高和血胆红素升高，发生率均为10%。洛莫司汀组最常见的3级或4级不良事件是血小板计数下降（8例，13%）、淋巴细胞计数下降（8例，13%）和中性粒细胞减少（7例，12%）（图4）。

瑞戈非尼组有4例（7%）因不良事件导致治疗提前终止，分别为1例肠穿孔、1例脂肪酶升高、1例癫痫发作、1例腹腔脓肿伴脾梗死。洛莫司汀组有2例（3%）因不良事件导致治疗提前终止，分别为1例肺栓塞和1例精神错乱和定向障碍。

图4. 不良反应

6.进展后挽救治疗

瑞戈非尼组有38例接受了进展后三线治疗，主要是第三代亚硝基脲类福莫司汀（30例，79%），另外有1例（3%）接受洛莫司汀加丙卡嗪治疗，1例接受贝伐珠单抗单独治疗，1例贝伐珠单抗加福莫司汀治疗。

洛莫司汀组，共有26例（43%）接受三线治疗，其中，13例（50%）接受福莫司汀治疗，4例（15%）接受贝伐珠单抗治疗，2例（8%）接受贝伐珠单抗联合福莫司汀治疗。

研究结论

REGOMA研究显示瑞戈非尼（Regorafenib）对复发性GBM的总体生存率有令人鼓舞的益处。这种药物可能是这些患者的一种新的潜在治疗方法，这需要在一个充分有效的Ⅲ期研究中进一步证实。

基于REGOMA研究结果，瑞戈非尼被纳入NCCN2021指南，作为复发性GBM的首选方案。

参考文献：Lombardi G, et al. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 110-119.

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编 辑：盖菁菁

审 校：张俊平