【衡道丨文献】宫外中肾样肿瘤形态谱的拓展文献分享

2022年1月Am J Surg Pathol发表了题为“宫外中肾样肿瘤（Mesonephric-like adenocarcinomas, MLA）形态谱的拓展”的研究文章，描述了5例宫外中肾样增生(4例发生于卵巢，1例发生于卵巢外)的临床、病理、免疫组织化学和分子特征，发现均有新的和迄今未见报道的特征。这些包括MLA在卵巢外子宫内膜异位症中发生的起源，及卵巢MLA与高级别浆液性癌、混合性生殖细胞肿瘤、成熟型畸胎瘤及表现为中肾分化的卵巢交界性子宫内膜样肿瘤共存时两者关系。

中肾样腺癌（MLA）是一种发生在子宫体和卵巢的罕见肿瘤，已被列入2020年世界卫生组织（WHO）女性生殖器肿瘤分类。MLA具有相似的形态学特征和免疫表型，并表现出类似于宫颈中肾腺癌的分子改变。关于其是中肾管还是苗勒氏管起源还存在争议。我们描述了5例宫外中肾样增生病例（4例发生于卵巢，1例发生于卵巢外）的临床、病理、免疫组织化学和分子特征，所有这些都具有新的和迄今未见报道的特征。

图 1. 病例1：与MLA相关的卵巢外子宫内膜异位症。囊性扩张的子宫内膜样腺体与腺癌混合（A，B）；MLA呈腺样（C）和条索样生长方式（D）；一些腺腔内有嗜酸性胶样物质（E）；ER在MLA中呈阴性，在子宫内膜腺体中呈阳性 （F）。 

图 2. 病例2：与MLA相关的成熟型畸胎瘤。畸胎瘤包含成熟软骨和呼吸型上皮（A）和鳞状上皮（B）；MLA由腺样结构组成（C, D）；MLA中GATA3阳性（E）；CD10腔缘阳性（F）。 

 图 3.案例3：与MLA相关的HGSC。HGSC由实性区域和腺体排列组成，具有明显的核异型性（A），并表现出突变型p53的弥漫阳性（B）；MLA呈腺样和索状排列，管腔内有嗜酸性胶体样物质（C，D）；MLA中TTF1（E）和GATA3（F）阳性。

图 4. 病例4：交界性子宫内膜样肿瘤，伴有中肾样小管成分，具有不典型的泡状核和管腔内嗜酸性胶体样物质（A-C）；中肾样小管ER（D）呈阴性，GATA3（E）和TTF1（F）呈阳性。

表1：研究中包括的病例的临床病理学表现

 表2：中肾样成份的免疫组化研究

表3：研究中包含的病例中的分子发现

*An identical TP53 mutation to that in the HGSC component was found in the MLA component but the mutation in the latter component was thought to be secondary to contamination (see text).

入组样本介绍：

5例子宫外中肾样增生的病例来自作者所属的机构和其中一位作者（W.G.M.）的转诊实践。临床信息包括从外科病理报告、转诊病理医生和临床医生处获得的随访数据。在报告病例期间，病例在原始机构进行了免疫组织化学检查。标记物包括PAX8、TTF1、GATA3、ER、PR、CD10、WT1、p53、CK7、CK20、HNF1-β、Napsin A、vimentin、AE1/AE3、EMA、inhibin、calretinin、SF1和甲状腺球蛋白。但并非所有病例都进行了所有标记。

分子研究：

所有的病例均进行了分子分析。对于病例1至4，使用靶向69基因实体肿瘤panel。另一例（病例5）进行了靶向下一代测序（NGS），包括一组KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA和PTEN基因。2例（病例2和5）进行拷贝数变异（CNV）分析。在病例5中，使用荧光原位杂交（FISH）探针组合分析染色体12p的结构和/或数目改变。

病理特征：

卵巢肿瘤的直径为7-15cm（平均11cm）。在病例4中，卵巢被接收时是破碎的。所有卵巢肿瘤大体上呈实性和囊性，实性区呈灰白色，可伴有坏死。病例3可见乳头状赘生物。病例5还伴有鱼肉状和胶冻状区域。病例1位于结肠系膜上，直径25cm的囊性肿块与相邻的乙状结肠粘连，部分破裂伴有出血。

镜下表现：

在组织学上，它们是以多种生长模式为特征，包括管状、腺状、乳头状、网状、肾小球状、性索状和实性。管状和腺状模式通常占主导地位，部分小管中可含有嗜酸性胶体样物质。均未见鳞状和黏液样分化。细胞学上，肿瘤细胞具有泡状、成角、重叠的细胞核，类似于甲状腺乳头状癌中所见的细胞核。

免疫组织化学：

这些肿瘤的特点是PAX8呈弥漫阳性染色，ER和PR完全阴性染色，p16呈阴性或局灶阳性染色，p53为野生型。GATA3和TTF1在大多数肿瘤中都有表达，其中GATA3具有最高的灵敏度和特异性。TTF1和GATA3通常显示反向染色模式，换言之，GATA3阳性的区域通常 TTF1阴性，反之亦然。CD10和钙调节蛋白在部分病例中表达，而Napsin A和HNF1-β通常为阴性。Euscher等人建议将GATA3、TTF1、ER和PR作为一线标志物，使用CD10和钙调蛋白作为补充免疫染色帮助确诊MLA。

分子检测：

Mirkovic等人对7例MLA进行的靶向基因组分析显示复发性KRAS突变、1q增加、缺乏PTEN突变以及染色体10和12增加，这些分子改变与宫颈中肾腺癌相似。该研究中的7例中有3例发现了PIK3CA突变。所有这些病例都缺乏在苗勒氏子宫内膜样癌和透明细胞癌中常见的ARID1A突变，并且在中肾腺癌中也有描述。然而，随后在MLA中也报告了ARID1A突变。

鉴别诊断：

（1）中肾管残留增生：腺管形态规则，无拥挤及间质浸润；无细胞异型及核分裂。免疫组化标记物无鉴别意义，CD10呈特征性腔缘阳性，CR/GATA3和PAX8呈阳性，除了Ki-67指数低。

（2）透明细胞癌：通常呈管囊状、乳头状、实性生长，胞浆透亮富含糖原或嗜酸性，核呈靴钉状，间质玻璃样变性，腺腔内可含粉染无结构物，Napsin A和HNF1-β通常阳性，GATA3阴性等可与中肾样腺癌鉴别。

 总结：

虽然在形态学、免疫表型和分子水平上MLA与宫颈中肾腺癌有明显重叠，但也有其他参数提示MLA起源于苗勒氏管。这些参数包括子宫体的肿瘤主要表现为子宫内膜起源，而不是像中肾管起源那样位于子宫肌层，很少或无内膜受累。 

MLA是一种侵袭性肿瘤，有明显的扩散到骨盆外的倾向，可转移到肺部。Euscher和他的同事已经报道了与其他组织类型的子宫内膜癌相比，子宫体部MLA中经常出现不良的预后指标，包括肿瘤体积大、深肌层浸润、淋巴血管浸润和宫颈间质浸润。最近的一项研究证实了这些肿瘤的侵袭性。考虑到具有侵袭性生物学行为的倾向，建议不要对MLA进行分级，而应将其自动视为高级别；这即将在更新的国际癌症报告(ICCR)指南中得到认可，该指南适用于卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。   

综上所述，进一步证实在某些情况下，随后获得的类似中肾的特征(转分化) 与苗勒氏起源有关，而不是起源于的中肾管。我们报告了一些迄今未见报道的MLA相关性，即起源于卵巢外子宫内膜异位症并与HGSC、混合性生殖细胞肿瘤和成熟型畸胎瘤有关。在报道这些病例时，我们展示了分子检测在帮助确认中肾样病变和确定不同肿瘤成份之间的关系方面的价值。我们进一步提供了证据，证明在某些情况下，随后获得的类似中肾的特征(转分化) 与苗勒氏管起源有关，而不是起源于中肾管。

参考文献及书籍: 

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来源：HISTO PATH

设计：鹏飞

编辑：颖

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