尤红教授:肝纤维化临床诊断与治疗的进展与展望

2022
06/19

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临床肝胆病杂志
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近年来慢性肝病相关科学和科技研发进展迅速,但肝纤维化以及肝硬化领域仍有很多未被满足的临床及研究需求,其临床诊疗、新药研发始终是临床关注的热点。2022年亚太肝脏研究学会肝纤维化专题会(APASL ST...

近年来慢性肝病相关科学和科技研发进展迅速,但肝纤维化以及肝硬化领域仍有很多未被满足的临床及研究需求,其临床诊疗、新药研发始终是临床关注的热点。2022年亚太肝脏研究学会肝纤维化专题会(APASL STC 2022 on Liver Fibrosis)主题为肝纤维化转化研究,《国际肝病》有幸邀请到大会主席、首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心尤红教授,围绕肝纤维化临床诊断进展、临床试验终点、血清标志物、肝纤维化新药研发等临床热点话题进行了精彩的总结和分析。

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尤红教授在“APASL STC北京”发表主题报告

一、肝纤维化临床诊断:无创和有创各有进展

肝纤维化的诊断方法包括有创和无创诊断两大类。有创诊断方法即肝穿刺活组织检查病理评价,无创诊断包括血清学标志物和瞬时弹性测定等影像学诊断两大类。

尤红教授指出,无创诊断进展主要在于很多新的血清标志物被发现,并且很多新的标志物可以动态评价肝纤维化的改变,对于治疗疾病、干预纤维化的进展或逆转都能做出很好的评价。影像学诊断的进展主要在于瞬时弹性成像检测技术,可反映肝实质硬度,从而判断肝纤维化的程度和分级,帮助临床明确诊断,同时也可以动态评价肝纤维化的发展或消退。

病理诊断方面也有新技术,比如二次谐波/双光子激发荧光显微成像技术全定量检测。此外,首都医科大学附属友谊医院肝病中心建立“北京标准”,即PIR分型,以纤维间隔形态为基础进行肝纤维化评价。

二、临床试验终点的选择:从硬硬终点到替代终点,各有意义和局限性

慢性肝病肝纤维化一般病程较长,临床试验常用的研究终点如生存获益或临床失代偿事件发生减少等,存在一些局限性。围绕临床试验终点选择这个永恒的话题,尤红教授阐述了她的观点。

临床试验终点中,第一类是“硬硬终点”(hard hard endpoint),即生存或死亡,因为改善生存、减少病死是临床试验最重要的目标;第二类是硬终点,跟死亡明确相关,在肝病里更多是临床失代偿事件,包括消化道出血、腹水、肝性脑病等,或是肝细胞癌的发生,也是常用的临床终点;第三类是替代终点,与失代偿事件相关,能够反映疾病趋势,主要是纤维化的消退或改变。

对于新药临床试验,一般在早期临床研究阶段进行概念验证POC(proof of concept),验证候选药物的药理效应是否可以转化成临床获益,会有更多的替代终点,比如脂肪肝治疗中的肝内脂肪含量变化,乙肝治疗中的病毒的早期控制等,都是临床研究中的治疗终点。

尤红教授小结到,其实每一个治疗终点都有局限性,即使是硬硬终点,也需要更大样本、更长时间才能观察到患者存活增加或病死减少。替代终点可能需要更短的时间,但它与临床结局的相关性还不足够。所以,每一个指标对于临床研究的不同阶段其实都有意义,但也有一定的局限性。

三、血清标志物:有希望的临床试验替代终点

传统的肝纤维化逆转的病理学评价需要至少两次肝穿刺操作,能够满足这个条件的受试者人数不易达到,限制临床研究的开展。那么血清标志物能作为替代终点吗?对此,尤红教授认为,如果能找到合适的指标,血清标志物可以作为临床替代终点。事实上国内外专家都在寻找能用作临床替代终点的血清标志物。相比于肝穿,血清标志物具有可反复多次测量的优点,但可能由于受到全身各脏器多方面的干扰,其与结局的相关性没有那么完美。

从应用推广方面,寻找合适的血清标志物有两个方向。

一是便宜易得,比如血小板计数(PLT)与肝硬化门脉高压的进展和消退关联性强,而且血常规检查价廉,全国各个一级医院都能做,便于应用推广;二是精准但价格昂贵或需要组合指标,不易进行推广应用。

从反映病程方面,不同血清标志物有不同特点,比如反映纤维化形成、纤维化降解进程等。不同的阶段应该用哪些标志物或标志物组合,都需要今后通过更多研究来探索。

四、肝纤维化新药研发:道阻且长,心怀乐观

肝纤维化和肝硬化的治疗包括病因治疗、肝纤维化治疗、肝硬化并发症治疗和肝癌的监测。尤红教授指出,肝纤维化的病因治疗是根本。因为无论病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病或是其他肝病,一旦病因得到控制或消除,肝脏再生和自我修复就可以使得纤维化发生逆转,甚至一半以上能够实现较好的逆转。对于逆转不太理想的患者,可能就需要真正的抗纤维化治疗。

遗憾的是,除了部分中药复方制剂,目前尚无化学药物和生物制剂获批用于肝纤维化治疗。那么目前新药研发以及新治疗方案探索的进展如何、未来研究的重点和趋势是什么?尤红教授给出自己的答案。

肝纤维化治疗虽然目前尚无完全确定和获批的药物,但相比之前还是在不断进步的。近年来关于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的研究中也发现了一些靶点药物,如法尼醇 X 受体激动剂奥贝胆酸、GLP-1受体激动剂司美格鲁肽等,都会起到逆转纤维化的作用,它们可能部分作用于病因,同时也部分作用于整个纤维化的发生机制。

关于肝纤维化药物治疗的未来,尤红教授保持乐观态度。她认为,伴随业界对肝纤维化形成和降解机制的探索不断加深,伴随多学科发展和联合交叉,伴随RNA干扰技术、人工智能、纳米技术等新技术的进展或突破,纤维化治疗领域也会取得相应的进步。期待不久的将来出现真正的抗纤维化靶点的药物,为临床带来更好的治疗手段。

(来源:《国际肝病》编辑部)

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关键词:
纤维化,治疗,临床,终点,标志物

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