阴阳有序，癌药生克

近些年抗肿瘤靶向药物大量使用，人们对其关注点多放在适应症和用法用量，却忽略了药物相互作用，致使很多靶向药物难以发挥最大功效。在上一篇文章“EGFR抑制剂”中我们介绍了，靶向EGFR的替尼类药物，大多数用药指导中都有“避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用”这么一条，今天我们来讨论一下这里面包含的相互作用。

相互作用

细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)是药物氧化代谢的核心酶，主要位于肝微粒体中，参与生物体许多内源性和外源性物质的生物转化，超过50%的已上市药物经其代谢。CYP3A4是含量最丰富的 P450形式，可达到P450总量的60%。现已发现 CYP3A4参与了大约38个类别共150多种药物的代谢。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI，即“-替尼”类药物）大部分由CYP3A4参与代谢。CYP3A4强诱导剂能增强TKI的代谢，药物在体内停留的时间过短、浓度过低，治疗效果大打折扣。反之，CYP3A4强抑制剂降低TKI的代谢，增加其血浆浓度，药物副作用会明显加重。

CYP3A4诱导剂/抑制剂

抑制剂：伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑，奈非那韦、沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，克拉霉素，泰利霉素、氯霉素，酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑、奈法唑酮、可比西他、胺碘酮、维拉帕米、红霉素、西咪替丁、环丙沙星等。

诱导剂：利福平，利福布汀，苯妥英、卡马西平、奥卡西平、托吡酯、苯巴比妥类、布他比妥、圣约翰草、依法韦仑、奈韦拉平、吡格列酮、曲格列酮、糖皮质激素、莫达非尼等。

除了药物，很多食物也是CYP3A4诱导剂或抑制剂如：

抑制剂：吸烟、巧克力、碳烤食物、咖啡因、茶叶等。 诱导剂：葡萄柚、大豆、甘蓝、石榴、辣椒等。 其中尤其是葡萄柚，多种药物说明书明确指出要避免与葡萄柚（汁）合用。

当然很多中药也会通过CYP3A4酶，影响靶向药的疗效，如：人参、土茯苓、丹参、华蟾素、香菇多糖、消癌平、康艾、康莱特等。

不受CYP3A4影响的靶向药

1、阿法替尼、阿来替尼两个小分子抑制剂，可以与CYP3A4诱导剂或抑制剂联用，但是两者会受P-糖蛋白诱导剂或抑制剂的影响。

2、大分子单克隆抗体（如帕博丽珠单抗），都不经CYP系统代谢，因此不受CYP3A4诱导剂或抑制剂的影响。但这些药物属于免疫治疗药，要避免在治疗开始前或中，使用糖皮质激素（如地塞米松、倍他米松、甲泼尼松）及其他免疫抑制剂。

CYP3A4作为药物代谢最重要的氧化酶，其数量和活性受炎症、禁食状态和广泛的外源性物质（包括药物、食物和草药）的影响。药物的研发是在研究人群（而不是个体）中选择最有效和最安全的剂量，而不会考虑由于CYP3A4代谢导致的这种药物反应特异性。但从临床实践的角度来看，不同个体差异甚大。了解药物的相互作用，尽量减少人为可控的变量，才能让药物发挥最大的疗效。

任何产品打开包装盒后首先仔细阅读说明书不失为一个好习惯，更何况是救人性命的抗癌药物。

参考文献：

1. Zhang RX, Dong K, Wang Z, Miao R, Lu W, Wu XY. Nanoparticulate Drug Delivery Strategies to Address Intestinal Cytochrome P450 CYP3A4 Metabolism towards Personalized Medicine. Pharmaceutics. 2021;13(8):1261.

2. 国家卫健委《抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2021版）。