靶向清除肿瘤Treg细胞，CCR8或将成为肿瘤免疫治疗新星！

近日，据国家药监局药品审查中心（CDE）官网公示，上海礼新医药注射用LM-108（一款靶向CCR8的单克隆抗体药物）的临床试验申请获得国家食品药品监督管理局（NMPA）的默示许可，用于晚期实体瘤患者。值得一提的是，这是国内首款获批临床的CCR8靶向抗体药物。

LM-108能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)特异性清除肿瘤浸润Treg来调节肿瘤微环境，同时不影响外周Treg。在MC38肿瘤模型中，LM108可选择性的消耗肿瘤浸润性Tregs，伴随着肿瘤CD8/Treg比率的增加，从而具有抗肿瘤活性。在CT26同基因肿瘤模型中，LM-108鼠替代抗体单独或与抗PD-1抗体联合显著抑制肿瘤生长。

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肿瘤浸润Treg受体：CCR8

CCR8是一种肿瘤浸润Treg细胞（通过抑制攻击肿瘤的免疫细胞，在肿瘤免疫逃避中发挥关键作用）中的高表达趋化因子受体，属于GPCR类蛋白。

CCR8在胸腺、脾脏和外周血的Treg细胞中表达量较低，在Th2细胞中表达也较低。CCR8已知受体有四个：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18，其中主要受体-趋化因子CCL1，能够招募FOXp3+CCR8+Treg细胞浸润到肿瘤组织中，行使免疫抑制功能，同时可以诱导FOXp3+Treg细胞表面CCR8表达上调，诱发Ca2+流动，诱导stat3依赖性的Foxp3、CD39、IL-10和颗粒酶B表达上调，进而增强这些肿瘤浸润的Treg细胞的免疫抑制活性。因此靶向CCR8的药物可以通过耗竭肿瘤浸润的FOXp3+CCR8+Treg细胞，或阻断CCL1/CCR8途径来增强抗肿瘤免疫。

CCL1/CCR8通路在肿瘤癌症中的作用

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靶向CCR8的药物研发现状

目前，全球并无靶向CCR8的药物获批上市。

今年2022 AACR大会（4月8日-13日）上，多家企业报告了CCR8的临床前研发进展，比如礼新，嘉和，Sound biologics，拜耳，高诚，再鼎生物等，大多表现了此类药物对肿瘤Treg细胞的清除和对肿瘤细胞的抑制作用，即抗肿瘤作用。

单抗代表药物

• BMS-986340

目前，全球进展最快的药物是百时美的BMS-986340，其通过去岩藻糖增强ADCC作用，作用机制主要在于CCR8特异性表达在肿瘤浸润的Treg细胞表面，通过清除抑制性Treg解除免疫抑制。该疗法已进入临床2期阶段（NCT04895709），研究与O药（Nivolumab）联合治疗晚期实体瘤患者（主要围绕宫颈癌、胃/胃食管交界处腺癌、微卫星稳定型结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等）的疗法和安全性。

图片来源：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3585

• S-531011

S-531011是Shionogi开发的新型抗人IgG1抗体，在肿瘤浸润Tregs中选择性表达，对表达CCR8的细胞具有体外抗体依赖性细胞毒性，并对CCL1-CCR8信号通路具有中和活性。动物和体外实验显示，小鼠静脉注射S-531011可显着减少肿瘤浸润性 CCR8+Tregs，并显着抑制肿瘤生长。此外，S-531011与抗小鼠PD-1抗体的联合治疗显示出比单药治疗更强的抗肿瘤作用，且没有任何明显的副作用。使用人肺癌组织的离体ADCC研究和肿瘤浸润性Treg中CCR8表达的FCM分析表明，大多数肿瘤浸润性CCR8+Treg被S-531011耗尽。另一方面，S-531011并未减少人外周血来源的单核细胞（PBMC）中的Tregs。2021年11月，Shionogi在clinicaltrials.gov上注册了该疗法的2期临床试验（NCT05101070），与PD-1联合治疗晚期实体瘤患者。

可参阅：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-SITC2021.873

化药代表药物

• IPG-7236

IPG7236是艾美斐自主研发的靶向CCR8的小分子抑制剂，是国内首个进入临床的CCR8拮抗剂。CCR8小分子抑制剂不仅能够抑制肿瘤细胞转移，也可以抑制肿瘤相关Treg细胞向肿瘤组织浸润，从而逆转肿瘤免疫抑制性微环境，增强抗肿瘤免疫反应。临床前研究显示，IPG7236能高效阻断肿瘤微环境中Treg浸润、扩增、降低其免疫抑制性，具有广谱抗肿瘤作用，且安全性极高。该药物于2021年8月14日获美国FDA批准进行临床试验；同年12月在中国获批临床，目前该疗法已获得5项中美两国临床批件，适应症为多发性骨髓瘤、实体肿瘤、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病。

• AZ-084

作用机制可参阅：DOI: 10.1016/j.bcp.2011.12.021

AZ084是阿斯利康开发的一款有效的、选择性的、并具有口服活性的CCR8变构拮抗剂，其Ki值（抑制常数，反映的是抑制剂对靶标的抑制强度，这个值越小说明抑制能力越强）为0.9nM，目前该疗法适应症为哮喘，正处于临床前阶段。