合成致死靶点持续火热：罗氏与Repare达成13亿美元合作

2022年6月1日，罗氏宣布与Repare Therapeutics就后者的ATR抑制剂Camonsertib（RP-3500）达成合作协议。根据协议，罗氏将承担camonsertib的开发，并有可能将开发扩展到其他肿瘤和多种组合研究。Repare 将收到1.25亿美元的预付款，并有资格获得高达12亿美元的里程碑付款。Camonsertib是一种选择性ATR口服小分子抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组（包括 ATM基因）改变的肿瘤，有望成为最好的ATR抑制剂。

Camonsertib治疗卵巢癌的疗效已经在Ph1/2单药治疗实验中得到了概念验证：对于90%曾经接受过PARP抑制剂治疗后出现耐药性，以及85%对含铂化疗耐药的患者，RP-3500的总缓解率达到25%，中位无进展生存期为35周。

Repare Therapeutics专注于”合成致死”策略，旗下有基于全基因组和CRISPR的SNIPRx平台用于发现和开发针对基因组不稳定性（如DNA损伤修复）的高度靶向性癌症疗法。2020年6月，Repare在旗下仅有一款IND药物的状态下成功在纳斯达克上市。

目前，Repare Therapeutics旗下一共有四条管线，分别靶向ATR、PKMYT1、和Polθ，其中还有一款和BMS合作的药物处于早期发现阶段。

2020年5月26日， Repare与BMS建立了独家的全球研究合作伙伴关系，共同确定候选药物的多个合成致死精准肿瘤药物靶标。BMS将支付6500万美元的预付款，其中包括对Repare的1500万美元的股权投资，和最高约30亿美元的里程碑付款。

ATR抑制剂研发现状

ATR（共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3 相关激酶）由 2644 个氨基酸组成，N 端为 ATR 相互作用蛋白结合结构域，是 ATR 激活的重要结构域；C 端为激酶结构域，可磷酸化下游蛋白。ATR 激活后可通过多种调控细胞生物过程，包括细胞周期阻滞、启动复制叉、抑制复制起点以及修复 DNA 双链断裂。抑制ATR可以有效抑制肿瘤细胞修复。

ATR是“合成致死”靶点之一，目前全球暂无该靶点获批上市药物，国内外相关在研药物也比较少。国内布局ATR靶点的企业很少，智康弘义、恒瑞药业、英派药业、和德琪医药各有一款临床前的ATR抑制剂，而全球范围内阿斯利康、拜尔、默克等大型企业都有布局：

01国外主要产品

• Berzosertib--默克

Berzosertib是第一个进入临床试验的ATR 激酶抑制剂, 默克于2017年从Vertex制药公司获得许可｡一项II期概念验证研究的结果证实，berzosertib联合化疗拓扑替康（TOP1抑制剂）治疗复发性小细胞肺癌（SCLC）患者疗效显著，客观缓解率（ORR）达36%（n=9/25），达到了主要疗效终点。

• Ceralasertib--阿斯利康

Ceralasertib 是由阿斯利康公司开发的一款ATR抑制剂, 正处在多个临床试验中, 用于治疗各种晚期实体瘤｡3月30日，阿斯利康递交了Ceralasertib薄膜包衣片的临床申请并获CDE受理。

• Elimusertib--拜耳

拜耳开发的elimusertib是一款高度选择性强力ATR抑制剂。在AACR公布的1b期扩展临床研究显示，在143名携带不同DDR缺陷的晚期实体瘤患者中，elimusertib让约35%的患者疾病得到控制至少16周。在ATM表达缺失的患者中，部分缓解率为8.9%，55.9%的患者疾病稳定。

02国内主要产品

• SC0245--智康弘义

SC0245是国内首个获批临床的ATR抑制剂，目前正在开展一项开放、单臂的Ia/Ib期研究，目标适应症为晚期实体瘤，已完成多个剂量组爬坡。SC0245在临床前展现了良好的安全性，在体内体外药效均优于同靶点产品AZD6738，有望在临床上展现良好的前景。

• IMP9064--英派药业

IMP9064是英派药业自主研发的一款ATR抑制剂，临床试验于2021年10月在美获批，2022年3月在美国完成全球首次人体临床试验首例受试者给药。3月3日，IMP9064获得批准将在中国启动临床试验。该研究旨在评估IMP9064在晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效。

SUMMARY小结

目前合成致死靶点中，只有PARP靶点有药物成功上市，适应症包括卵巢癌，乳腺癌和胰腺癌，其中奥拉帕里销售额已经步入20亿美元行列，也引起全球对合成致死靶点的关注。目前DNA损伤修复领域是竞争最激烈的方向，ATR抑制剂若能成功上市，或许也将带来庞大市场。