免疫相关运动神经元病综合征的研究进展

免疫相关运动神经元病综合征指的是满足运动神经元病（motor neuron disease，MND）的临床、电生理和神经影像学标准，但具有自身免疫指标异常（可能与MND表型的发展有关）的一组疾病。临床主要采用免疫调节治疗，症状可有一定程度改善。运动神经元病综合征临床病例并不少见，流行病学资料提示，11.7％的MND患者后期随访中找到了明确的病因，最终诊断为运动神经元病综合征。然而，免疫相关运动神经元病综合征目前尚无统一的诊断标准或共识，临床诊断困难，易误诊或漏诊。现对国内外关于免疫相关运动神经元病综合征的研究现状和病例报告综述如下。

01 马德拉斯运动神经元病（madras motor neuron disease，MMND）  

MMND是MND的一种特殊类型，青年起病，绝大多数病例来自于印度南部，国内偶见。典型临床表现为第V、VIII、IX、X、XII对脑神经受累所致面部和球部肌无力伴萎缩、神经源性听力损害、进行性四肢肌无力和萎缩以及上运动神经元损害体征。少数病例表现为下颌持续性抽搐、视神经萎缩和小脑体征。肌电图提示慢性进行性失神经电位；头部影像学一般无明显异常，部分可有小脑萎缩；脑脊液常规、生化及血免疫抗体可无明显异常。一项包含116例患者的研究发现，MMND的男女比例无明显差别（男性∶女性=59∶57），平均发病年龄（15.8±7.9）岁，平均生存时间（334.9±27.9）个月。尸检显示MMND患者脊髓前角细胞严重缺失，血管明显扩张，小胶质细胞和淋巴细胞呈弥漫性稀疏分布，三叉神经节和前庭神经节表现为神经节炎，说明免疫炎症可能在MMND的发病中占主导地位，且免疫球蛋白对MMND具有一定的治疗效果。

02 面部起病的感觉运动神经元病（facial onset sensory motor neuronopathy disease）  

面部起病的感觉运动神经元病又名FOSMN综合征，是一种相对罕见的、成人散发的临床综合征。典型的临床表现为首发于面部三叉神经支配区域，逐渐累及头皮、上部躯干及肢体的感觉异常，包括麻木、感觉减退及烧灼感，部分患者甚至出现类似三叉神经痛的发作性电击样疼痛，继而缓慢进展，出现延髓肌、颈部及上肢肌无力。研究发现，部分FOSMN综合征患者存在PD90A-SOD1基因突变或TDP43蛋白，提示该病可能属于运动神经元病系谱性疾病。患者可有多项免疫抗体异常（如抗硫脂抗体、抗双唾液酸神经节苷脂抗体、抗硫酸葡萄醛酸副红细胞糖苷脂抗体及抗髓鞘相关糖蛋白抗体、抗SSA抗体），免疫球蛋白和血浆置换可不同程度改善患者的临床症状。其中，抗髓鞘相关糖蛋白抗体、抗硫酸葡萄醛酸副红细胞糖苷脂抗体会引起感觉神经病变。FOSMN综合征的预后一般优于MND，部分患者生存期超过10年，但早期延髓损害的患者预后较差。

03 合并风湿免疫疾病的运动神经元病综合征  

风湿免疫疾病（干燥综合征、类风湿关节炎、胆汁性肝硬化等）合并MND的病例在临床上并不少见。风湿免疫疾病是一组与免疫相关、以非器官特异性炎症为特征的疾病，并且免疫机制在MND中也起重要作用。因此，风湿免疫病和MND可能存在共同的致病通路，两者同时存在也并非偶然。以下是检索到的国内外合并风湿免疫疾病的MND综合征的病例报告。

1. 合并干燥综合征的MND：患者7例，均为女性，平均年龄51岁（42-59岁），肢体起病，没有明显的口干、眼干症状，但4例唇腺活体组织检查均见唇腺内淋巴细胞浸润（>50个）或灶性浸润，符合干燥综合征病理改变。5例接受了免疫抑制治疗，短期内症状均有好转。一项纳入82例原发性干燥综合征合并神经受累患者的研究中，66例（80.5％）以神经系统症状起病，可见神经系统受累可先于口干、眼干等出现。

2. 合并类风湿关节炎的MND：患者7例，女性5例（71.4%），平均年龄54岁（29-75岁），全部累及球部，5例还有肢体的受累，类风湿关节炎均发生在神经系统受累之前。规范的免疫调节治疗效果不明显。

3. 合并原发性胆汁性肝硬化的MND：患者2例，均为女性，平均年龄55岁（46-64岁）。1例以肢体无力起病迅速进展到球部，同时诊断为原发性胆汁性肝硬化，给予熊去氧胆酸、利鲁唑，病情进展。1例以肢体和球部同时受累起病，有8年的原发性胆汁性肝硬化病史，给予熊去氧胆酸、利鲁唑、依达拉奉治疗，病情仍继续进展。两种疾病可能在免疫和线粒体两方面存在相同的致病机制。

04 副肿瘤相关的运动神经元病综合征  

神经系统副肿瘤综合征是一组与恶性肿瘤相关，免疫介导的神经系统受累的疾病。肿瘤抗原引起机体的免疫反应，产生大量抗体，这些抗体可以与神经系统内某些类似的抗原发生交叉性免疫反应从而造成神经功能障碍。同时存在MND和肿瘤的病例很少见，神经系统症状可出现在肿瘤发现之前也可在肿瘤诊断之后。流行病学资料提示，MND患者中约7.8%为副肿瘤相关的运动神经元病综合征。副肿瘤相关的运动神经元病综合征的主要特征归纳为：①亚急性；②下运动神经元综合征多见；③上肢受累不对称；④可有其他非运动系统表现，如感觉受累；⑤脑脊液炎性改变；⑥免疫治疗和肿瘤治疗后神经系统症状改善或稳定。Goodfellow等认为对于快速进展性MND，尤其是上肢起病者，要考虑检查抗神经肿瘤抗体并寻找隐匿性肿瘤。但须注意，抗神经肿瘤抗体在副肿瘤综合征患者中的阳性率为50.0%。当抗神经肿瘤抗体检测结果为阴性，但怀疑是副肿瘤病因时，可进行脑脊液检查以及全身18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET/CT成像以明确诊断。93.0%的神经系统副肿瘤综合征患者的脑脊液可有异常，细胞数目增高、蛋白数目升高或寡克隆带阳性。在治疗方面，不仅要处理潜在的肿瘤，还要迅速开始免疫治疗，以期预防永久性神经功能缺损。

综上所述，免疫相关运动神经元病综合征与MND的临床表现相似，需进行详细的辅助检查如电生理、实验室及影像学检查来鉴别，准确的诊断对于提供预后信息以及恰当的治疗至关重要。对于免疫相关运动神经元病综合征，尽早进行规范的免疫调节治疗，症状可有不同程度的好转。

MND的发病机制仍不明确，有学者提出免疫机制假说，很多研究证实了这一点。在动物模型中，小鼠的髓样细胞（特别是巨噬细胞和小胶质细胞）中C9orf72基因的特异性缺失导致溶酶体积累、免疫反应亢进以及IL-6和IL-1β的表达增加，改变了这些细胞的免疫功能，从而引起神经变性。Lu等研究发现，MND患者的TNF-α和IL-1β、IL-2、IL-8、IL-12、IL-4、IL-5、IL-10水平较正常人明显升高，推测大多数T细胞免疫反应的炎性因子可能与MND的发病相关，靶向免疫治疗是减缓疾病临床进展的有效手段。Zürcher等使用11C-PBR28-PET/CT扫描技术发现，与健康对照组相比，MND患者大脑皮质运动区和皮质脊髓束的神经胶质细胞激活增加，表明神经免疫系统和活化的小胶质细胞可能参与了MND的发病过程。文献报道，先前诊断（至少在MND发病之前1年）哮喘、乳糜泻、多发性硬化、重症肌无力、黏液性水肿、多发性肌炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮的患者较正常人更易患MND。 

MND具有致死性，预后差，自1869年首次提出至今仍无有效的治疗措施，这与其复杂的发病机制密切相关，如果能准确识别上述免疫相关运动神经元病综合征，并及时给予规范的免疫治疗，病情可有不同程度地好转。目前对于免疫相关运动神经元病综合征的研究较少，有待大样本的多中心研究，以阐明发病机制和临床特点，为诊断与治疗提供参考。

北京医学  2021年5月第43卷第5期

作者：焦琳 张远锦 樊东升（北京大学第三医院神经内科 神经退行性疾病生物标志物研究及转化北京市重点实验室）