程树群教授：肝细胞癌免疫治疗中国临床专家共识（2021版）解读

导 语

中国肝癌患者发病率高，生存率低，预后亟待改善。我国初诊肝癌患者多数为中晚期，已无法手术切除，系统治疗是主要治疗手段。中国原发性肝癌诊疗规范（2019年版）推荐Ⅱb-Ⅲ期肝癌患者可选择系统治疗。自2017年开始，PD-1/PD-L1得到普遍应用，HCC系统治疗逐渐进入免疫治疗时代。   2022年4月，在“全国肿瘤防治宣传周，肝病医师在行动”启动会暨肝癌多学科经验交流高峰论坛上，海军军医大学附属东方肝胆外科医院  程树群教授  作  《肝细胞癌免疫治疗中国临床专家共识（2021版）解读》  报告，对“共识”内容进行详细解读，肝胆相照平台媒体部特将精华内容整理成文，以飨读者。

肝癌免疫治疗的临床应用时间不长，在选择治疗人群、确定治疗方案、疗效评估、不良反应处理、特殊人群应用等方面尚缺乏经验。2021年，中国医师协会肝癌专业委员会组织国内众多多学科肝癌领域专家将免疫治疗相关进展总结和归类，经过多次讨论和修改，形成肝细胞癌免疫治疗中国临床专家共识（2021版）这一纲领性文件，供国内同行参考。

1、临床治疗推荐

1.1 中晚期HCC的免疫治疗   

1.1.1 一线治疗  共识推荐意见1： HCC的一线免疫治疗首选方案为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Ⅰb，A）、信迪利单抗+IBI305（Ⅰb，A），可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（Ⅱb，B）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Ⅰb，B）。如抗血管生成靶向治疗存在禁忌，纳武利尤单抗（Ⅰb，B）可作为考虑。   系统治疗多种模式并存，CSCO指南（2020年）、NCCN指南（2021年）将免疫联合作为一线治疗优先推荐。部分一线免疫联合治疗Ⅲ期临床研究正在进行中。   

1.1.2 二线治疗  共识推荐意见2： HCC的二线免疫治疗方案为卡瑞利珠单抗（Ⅱb，A）、替雷利珠单抗（Ⅱb，A）、纳武利尤单抗（Ⅱb，A）、帕博丽珠单抗（Ⅱb，A)、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（Ⅱb，B）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ⅱb，B）。   指南对二线治疗的推荐，多基于索拉非尼治疗肝癌进展后的研究结果。索拉非尼治疗进展后二线治疗研究正在陆续推进中。   一线系统治疗的不同模式的优选、不同一线治疗方案进展后的二线系统治疗的应对策略、系统治疗与局部治疗（介入治疗、手术、放疗）的联合仍需要更加深入的探索。   

1.2 HCC转化免疫治疗   共识推荐意见3： 对于不适合手术切除的CNLC-Ⅱb、Ⅲa和局限性转移的Ⅲb期HCC，通过免疫转化治疗后行根治性手术，可以使患者生存获益。关于手术时机和术后辅助治疗建议多学科诊疗团队共同决策（Ⅰb，A）。   免疫联合靶向治疗ORR和OS的提高使其具有转化治疗潜能，以及与放疗、介入等联合应用，使得转化治疗已成不可切除HCC重要治疗策略。   

1.3 HCC术后辅助免疫治疗   共识推荐意见4： ICls作为HCC术后高危复发患者的辅助治疗尚无成熟的Ⅲ期临床研究数据。基于目前尚无有效的术后辅助治疗方案，建议患者参加ICls辅助治疗临床研究（Ⅲ，I）。   HCC术后5年复发率高达50-70%，但目前尚无公认的辅助治疗方案。ICls作为HCC术后辅助治疗是目前研究热点。多项Ⅲ期临床研究正在开展中。

2、免疫治疗生物标志

共识推荐意见5： 目前尚未发现明确的HCC免疫治疗疗效预测生物标志物，可结合临床实际情况对患者进行组织学或血清学等检测，探索免疫治疗有效的分子标志物（Ⅲ，C）。   PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR等生物标志物在HCC中的研究较少或者因发生频率较低等原因而并不具备很好的临床价值。   以PD-L1为例，现阶段研究表明，PD-L1的表达并不能预测HCC免疫治疗的疗效。  

• CheckMate459：无论基线PD-L1表达如何，纳武利尤单抗观察到的疗效相似；

• GO3140：似乎PD-L1表达越高，疗效越好，但样本量过少；

• KEYNOTE-224：虽然PD-L1阳性者显示出更高的ORR和更长的PFS，但是检测例数仅52例。

3、免疫治疗的疗效评估

3.1 影像学疗效评估   共识推荐意见6： 采用动态增强MRI或CT为影像检查进行疗效评估，免疫治疗疗效评估可采用RECISITv1.1标准或者mRECIST标准，如联合抗血管生成治疗优选mRECIST标准（Ib，A）。ICIs治疗前6个月内每6周左右复查影像学，后续可结合肿瘤标志物每9-12周左右复查。   目前，多数HCC免疫治疗临床研究以实体肿瘤疗效评估标准1.1（RECISTv1.1）作为主要的终点评估标准，改良实体肿瘤疗效评估标准（mRECIST）和/或实体肿瘤免疫疗效评价标准（iRECIST）用于探索性终点评估。   RECISTv1.1标准主要依据影像学上肿瘤大小的变化，不能反映治疗后密度、坏死，也不能捕捉到ICIs治疗后的非典型肿瘤反应模式，比如假性进展，可能会低估HCC治疗的获益。   2019原发性肝癌诊疗规范显示，对于采用系统治疗的病人，目前大多采用RECIST1.1标准进行疗效评价；对于接受抗血管分子靶向治疗的病人，可联合mRECIST标准；对于接受免疫检查点抑制剂治疗的病人，也可参考iRECIST标准。   在实际应用中，iRECIST可作为免疫治疗临床应用决策的参考，但可能会增加图像解释和数据管理的负担。   

3.2 免疫治疗超进展   免疫治疗超进展（HP）是指免疫治疗后表现出反常的肿瘤生长加速，目前HP尚无公认的统一标准。HP在不同的肿瘤类型及不同报道中发生率有较大差异，约4%-29%，在HCC中约8%-13%。随着研究发现，基因变异和免疫细胞亚群为HP风险的标志物探索提供了重要方向。

4、免疫治疗的不良反应

4.1 不良反应的发生   ICIs带来的免疫治疗特有的免疫相关不良反应（irAEs）为免疫系统激活所导致，无法预测。大多数irAEs是轻至中度的，相对常见的是皮肤、肠、内分泌腺、肺和肝等。与PD-1/PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂任何级别和≥G3 irAEs发生率更高。   

4.2 免疫治疗基线检查和毒性监测   共识推荐意见7： ICls治疗前须完善病史、体格检查、实验室和影像学等检查，对肿瘤病情和基本器官功能进行评估（Ⅰb，A）。   共识推荐意见8： ICls治疗中须评估临床症状体征，定期和不定期复查实验室指标和脏器功能评估，复查影像学检查，治疗后进行随访，警惕irAEs，包括治疗结束后延迟出现的毒性（Ⅰb，A）。   HCC免疫治疗前主要基线检查包括记录一般情况、影像学检查、血液学检查、甲状腺功能、垂体和肾上腺、心脏检查、怀疑已有病变的脏器检查等。   HCC患者因肝硬化伴随的不适或器官功能不全以及肿瘤病情进展与irAEs的症状和检查异常可能出现重叠，导致HCC患者irAEs诊断和治疗的困难。HCC的irAEs整体发生率与其它肿瘤无明显的差异，但肝炎发生有所增加。PD-1抑制剂3/4级TRAE<30%。   不同ICI联合方案的TRAEs发生率有所不同，但较ICI单药TRAE增加。   

4.3 免疫治疗中HBV的管理   共识推荐意见9： 对于HBV相关性HCC，只要HBV DNA可检测到，均应抗病毒治疗；对于HBsAg阳性的HCC，即使HBV DNA阴性，也应接受核苷（酸）类药物抗病毒治疗。对于病毒载量过高的患者，免疫治疗前应先进行抗病毒治疗降低病毒载量，建议治疗前HBV-DNA<2000IU/mL；免疫治疗期间，每1-2月复查HBV-DNA（Ⅱb，A）。   研究发现，ICls可促进HBV特异性T细胞增殖；HBV感染者HBV特异性CD8+T细胞PD-1高表达，阻断PD-1/PD-L1可能恢复或改善HBV特异性CD8+T细胞抗病毒功能。HCC免疫治疗上市研究均要求HBV感染者抗病毒治疗并限定基线低病毒载量，研究中无HBV相关肝炎报道。   在多项研究中，免疫治疗对HBV影响报道的结果不一致。   

4.4 irAEs的处理原则   共识推荐意见10： ICIs治疗的再挑战需要从风险和获益两个角度出发，结合初始免疫治疗irAEs的类型、严重程度和疗效，有无其它肿瘤替代治疗方法等综合考虑（Ⅲ，A）。   irAE总体处理原则是：早期识别、及时干预、提高重视！发生irAEs时，免疫治疗的处理涉及：继续使用、暂停/延缓、停药、无剂量调整方案。大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。  

4.5 ICIs再挑战   因irAEs中断ICls治疗后重启ICls治疗即再挑战，导致irAEs发生率为18%-52%，包括原irAEs复发或出现新的irAEs。免疫性肝炎、肺炎、结肠炎的患者重启ICls治疗和再挑战使用CTLA-4抑制剂，irAEs发生率可能更高。   英夫利昔单抗有潜在的肝脏毒性，在免疫性肝毒性患者中不推荐使用。国内外指南对G3毒性再挑战推荐存在差异。   NCCN指南总体推荐原则为： 出现较重irAE后再次使用免疫治疗需要十分谨慎，应密切随访以监测相关器官的irAE的再次发生；除了一些特殊情况外，2级irAE在毒性恢复到1级时，可考虑重新开始免疫治疗。

5、特殊人群应用免疫治疗

5.1 器官移植患者   共识推荐意见11： 鉴于较高的移植排斥和致死性风险，对于肝移植术后肿瘤复发患者，临床治疗不常规推荐ICIs治疗（Ⅲ，D）。如无其它治疗选择时，是否启动ICls治疗需与患者及移植外科医师充分沟通。   

5.2 Child-Pugh B级和C级患者   共识推荐意见12： 在相对较好的Child-Pugh B级肝功的HCC患者中可考虑谨慎使用ICls治疗（Ⅱb，B），Child-Pugh C级的患者推荐最佳支持治疗。   

5.3 纤维板层样HCC和混合型肝细胞-胆管细胞癌患者   共识推荐意见13： 对于纤维板层样HCC和混合型肝癌的系统治疗缺少循证医学证据，包括免疫治疗（Ⅲ，I），未来可以通过篮子试验或伞式试验探索这些少见病理类型肝癌的靶向、免疫治疗方案。   

5.4 自身免疫病患者   共识推荐意见14： 对于轻度活动性或不需要治疗的合并自身免疫性疾病（AD）患者，ICIs治疗不是绝对禁忌，但需慎用（Ⅲ，C）。自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的AD的患者，尤其是免疫抑制药物不能控制或需要大剂量控制病情的患者，不适合ICls治疗。   

5.5 慢性肾病患者   共识推荐意见15： 由于缺少大样本研究数据和充分临床应用经验，对重度肾功能受损患者进行免疫治疗需慎用（Ⅲ，C）。   

5.6 合并艾滋病感染   共识推荐意见16： 在接受抗逆转录病毒治疗下，HIV感染的肿瘤患者接受ICIs治疗可能是潜在可行的，但HCC患者相关报道极少，但还需积累更多的临床数据和经验，临床慎用（Ⅱb，C）。   

5.7 合并门静脉癌栓   共识推荐意见17： 对于合并PVTT的患者，免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗是系统治疗的优选。由于PVTT累及范围和肝内肿瘤负荷差异、肝外转移与否、以及肝功状态都造成PVTT患者之 间存在较大异质性，建议参加多学科讨论（Ⅰb，A）。 

结语：随着新的循证医学证据不断出现，本共识仍有待同行的不断更新和补充。

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