肾结石：病理生理学和药物治疗

肾结石：病理生理学和药物治疗

Orson W Moe,

Kidney stones: pathophysiology and medical management,

The Lancet,

Volume 367, Issue 9507,

2006,

Pages 333-344,

ISSN 0140-6736,

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68071-9.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673606680719)

Abstract: Summary

The formation of stones in the urinary tract stems from a wide range of underlying disorders. That clinicians look for the underlying causes for nephrolithiasis is imperative to direct management. There are many advances in genetics, pathophysiology, diagnostic imaging, medical treatment, medical prevention, and surgical intervention of nephrolithiasis. Here, I provide a brief general background and focus mainly on pathophysiology and medical treatment of kidney stones. Although important advances have been made in understanding nephrolithiasis from single gene defects, the understanding of polygenetic causes of kidney stones is still largely elusive. A substantial proportion of data that resulted in new methods of treatment and prevention, which can be empirical or definitive, has focused on urinary luminal chemical composition of the precipitating solutes. Manipulation of inhibitors and epithelial factors is important and needs further investigation. Advances in the management of nephrolithiasis depend on combined efforts of clinicians and scientists to understand the pathophysiology. 

结石的形成尿路源于多种基础疾病。临床医生寻找肾结石的根本原因对于指导治疗至关重要。在肾结石的遗传学、病理生理学、影像诊断、医学治疗、医学预防和手术干预方面取得了许多进展。在这里，我简要介绍了一般背景，主要关注肾结石的病理生理学和医学治疗。尽管在从单基因缺陷中了解肾结石方面取得了重要进展，但对肾结石多基因病因的理解仍然在很大程度上难以捉摸。导致新的治疗和预防方法的很大一部分数据（可以是经验性的或确定性的）集中在沉淀溶质的尿液腔内化学成分上。抑制剂和上皮因子的操作很重要，需要进一步研究。肾结石管理的进步取决于临床医生和科学家的共同努力，以了解病理生理学。肾结石领域已经取得了进展，包括对病理生理学和治疗的理解。对临时发表的工作进行详尽审查将超出本报告的篇幅和目标。相反，我提供并引导读者参考，其中大部分是评论，以获取更多信息。尿路结石（尿石症）可以追溯到人类历史上最早的古代，3 尽管它们的发病机制现在已经演变成不同的性质。在脊椎动物和低等无脊椎动物的肾脏和等效排泄器官中已经鉴定出结晶性凝结物。采用钙基内骨骼或外骨骼意味着有限量的钙周转和排泄，但陆地生存要求节水和低尿量。由于物理化学定律不能轻易地被生物进化所改变，上述限制因素对将钙盐和其他溶质保留在尿液溶液中提出了巨大的挑战。肾结石不是真正的诊断，因为肾结石的形成可以提示广泛的基础疾病。因此，肾结石本身并不比关节炎、水肿、腹水或发热等诊断更重要。已经并应继续努力揭示肾结石形成的潜在病理生理学。

流行病学

尿石症是一个世界性问题，不容忽视任何地理、文化或种族群体。在过去 20 年中，原发性膀胱结石（膀胱结石）的发生率已大幅减少，但在发展中国家的部分地区，主要在儿童和神经源性膀胱和良性前列腺肥大患者中，这些结石的发生率仍然有所下降。4，5 在本综述中，我专注于肾结石（肾结石）。

北美和欧洲肾结石的年发病率估计约为0·5%。1在美国，从1970年代中期到1990年代中期的短短二十多年里，患病率（人口频率）从3·2%上升到5·2%。6发达国家的终生风险约为10-15%，但中东地区可能高达20-25%。1肾结石在很大程度上是一种复发性疾病，5-10年内复发率为50%，20年内复发率为75%。7，8 一旦复发，后续复发风险升高，复发间隔缩短。9 与复发相关的特征包括发病年龄小、家族史阳性、感染结石和继发于基础疾病（如甲状旁腺功能亢进）的特征。反复发生的性质突出了预防的重要性。在成年后的大部分时间里，男性肾结石在男性中比在女性中更常见，除了在六十年中，男性的发病率下降，但在女性中上升，这是性别等效的趋势。10， 11， 12， 13 在结石发病率和组成方面存在广泛的地理差异，并且已经确定了区域结石带，12发病率升高归因于遗传和环境因素，如炎热气候（体液流失）和阳光照射（维生素 D）。尽管患病率不同，但在美国不同地区，未报告潜在危险因素的明显差异。14

肾结石由与蛋白质混合的无机和有机晶体组成。结晶和随后的岩性发生可与尿液中的许多溶质一起发生。钙质结石仍然是迄今为止最常见的肾结石，15、16、17、18、19占结石的80%以上。尿酸结石约占 5-10%，其次是胱氨酸、鸟粪石和铵酸性尿酸盐结石。其他类型且不会讨论的高度不常见的结石与黄嘌呤、2，8-二羟基腺嘌呤、蛋白质基质和药物（如茚地那韦和氨苯蝶啶）有关。根据石材分析得出的石材成分总结在表1中。混合成分的宝石并不罕见。纯尿酸与含尿酸草酸钙结石相比，可能表现出完全不同的潜在病理生理学，例如存在高钙尿症。

表 1.肾结石的组成

结石百分比

特性

临床表现

肾结石本身不应被视为一种诊断，特别是在处理钙质结石时。对于一些非钙质结石，结石组成强烈推断出单一的病理生理学，如鸟粪石和胱氨酸结石。因此，确定肾结石的存在不应预示着任何诊断和治疗工作的终点。临床医生应该明白，肾结石可能只是一种潜在疾病的哨兵，他们应该保持警惕，以揭示这种疾病。出于组织原因，与肾结石相关的临床表现可以广泛分为：（i）易患肾结石的潜在疾病的特征;（ii）源于结石本身的症状;（iii）肾结石并发症的表现。第一类的临床特征可能非常多样化，通过仔细阅读表2中列出的肾结石的潜在原因来证明。要发现的特征不仅包括潜在疾病的体征和症状，还包括易患肾结石疾病的饮食和生活习惯。通常，肾结石可能是潜在异常的唯一表现，有时可以逃避我们的诊断能力。

表 2.原发性异常肾结石的病理生理学

原因

病理 生理

石材成分

临床线索

非梗阻性结石是否会引起症状是一个有争议的问题。没有已发表的工作提供证据，但来自临床专家的轶事表明，肾盂中的结石可能导致轻度腰椎不适。在结石通过期间发生的全面性肾绞痛很少构成诊断困境，因为它在发病、部位和结石从肾盂向下输尿管的解剖进展方面具有高度特征性。然而，对于不太典型的症状，临床医生将不得不依靠成像程序。20 结石一旦到达下尿路，也可引起排尿困难。一些肾绞痛发作至少伴有显微镜血尿。随着诊断性影像学的广泛使用，肾结石的另一种表现是 X 线片、超声检查或 CT 扫描的偶然发现。肾结石也可能表现为继发性并发症，如梗阻或尿路感染。急性肾功能衰竭可诱发于孤立功能性肾梗阻。结石引起的双侧梗阻并不常见，除非在肿瘤溶解或药物沉淀导致急性大量结晶的情况下。肾结石可能不是肾功能衰竭的重要病因，但与复发性尿路感染、肾钙质沉着症或输尿管狭窄相关的双侧鹿角结石除外。21在没有上述情况的情况下，有流行病学数据表明，一般结石形成人群确实具有轻度程度的肾功能受损。22慢性肾脏疾病的原因尚不清楚。未经增强的 CT 扫描正在成为首选的诊断程序。20在理想条件下，螺旋CT比超声检查，造影剂尿路造影甚至常规CT要好得多，但应考虑更高剂量的辐射和费用。CT具有Hounsfield单元预测宝石脆性的能力的额外优势。24在儿童中，由于辐射问题，超声检查仍然是首选。除了通过影像学检查定位结石外，诊断工作的一个更重要的组成部分是辨别患者形成结石的原因，这样可以预防复发，并且可以对任何潜在疾病给予适当的关注。

病理 生理

肾结石形成的病理生理学数据已通过基于人群的流行病学、人体代谢研究和基础科学实验获得。从人口数据库中吸取的经验教训很重要。此类数据的主要限制是其相关性和不适合精确的假设检验。然而，其作用在于这些是从现场获得的数据，并且数字通常足够大，可以从噪声中产生模式。临床研究单位中基于单一中心的研究在数量上受到更多限制，但调查能力更明确。最后，补充基础科学转化研究的重要性怎么强调也不过分。表2总结了可导致肾结石的一些不同原因和致病机制。请注意，此列表并非详尽无遗，但突出显示了最常遇到的情况。

尿量

过饱和度的物理化学在理解肾结石方面非常重要，26，27 但在此不再讨论。由于最终建立结石形成的是结晶溶质的浓度而不是量，因此尿量减少将放大所有溶质的饱和度并增加所有结石形成的风险。此外，少尿会促进尿淤滞。低尿量可能是由于摄入不足或液体通过肠道或出汗过度流失引起的。从理论上讲，与任何晶体的结晶不相容的饱和状态的诱导可以简单地通过多饮和多尿来实现，尽管这种方法需要相当大的社会不便。

钙肾结石

草酸钙结石比磷酸钙结石更常见。近七十年前，兰德尔28描述了肾中的斑块样病变，这些病变总是存在于草酸钙结石患者中，尽管有时也存在于未形成结石的个体中。现在被称为兰德尔斑块，这些病变被认为是草酸钙结石产生和生长的病灶。埃文和同事的工作29 在单个石头成型器上，对这一旧观察的重要性有了新的见解。在显微镜下，这些斑块似乎起源于 Henle 袢的薄肢体的基底膜，通过 间质 扩张， 有时包裹 肾小管 和直肠管 ，最终突出到 肾的 尿上皮 中。29 然而，在肠道高草酸尿症患者中，病变起源于集合管中的肾小管腔。由磷酸钙组成，兰德尔的斑块似乎为草酸钙晶体通过异质成核形成并生长成肾结石提供了平台。斑块覆盖的区域与尿量呈负相关，与高钙尿症和形成的结石数量呈正相关。30、31 基底膜和间质钙化可能是早期事件，但尿化学、产生高钙尿症的节段功能异常与Henle环周围磷酸钙沉积的解剖学发现之间的关系尚不清楚。斯托勒和同事32兰德尔斑块的另一种观点是动脉粥样硬化，血管损伤和血管直肠钙化的结果。

钙肾结石最重要的病理生理学因素是高钙尿症。钙增加结晶钙盐（草酸盐和磷酸盐）的离子活性和饱和度，并结合结石抑制剂，如柠檬酸盐和糖胺聚糖。目前尚无统一的命名法对高钙尿症进行分类。术语特发性高钙尿症通常已应用于异质性疾病组，主要是默认的。更以病理生理学为导向的分类通过肾脏（肾漏）、骨（再吸收）和肠道（吸收性））的一个或三个器官的组合中的缺陷来划分高钙尿症。33 这三类可以作为原发性疾病共存，并且可以同时影响多个器官。此外，一个器官的原发性缺陷可导致其他器官的继发性变化，例如，肾漏可导致肠道吸收和骨吸收增加。该综合征可能是一系列肠道和骨骼联合病变，最常见的可识别异常是肠道吸收过多，与低骨密度和骨形成减少重叠。34， 35， 36 这一观点得到了以下发现的支持：很大一部分特发性骨质疏松症患者也具有肠道钙吸收过多。37没有肾结石的人最终会因特发性骨质疏松症而接受医疗护理，这是有道理的。潜在的分子缺陷目前尚不清楚。

与原发性肠道吸收不足较少见的是原发性再吸收性和肾脏高钙尿症。原发性再吸收缺损的一个例子是原发性甲状旁腺功能亢进，尽管骨化三醇合成的二次增强导致肠道吸收放大，从而导致钙尿过多。38其他再吸收性缺陷包括固定39和转移性肿瘤，很少构成诊断问题。将讨论酸负荷增加的再吸收。已描述原发性肾漏，40但不常见，发病机制不明确。

高膳食盐与高肾结石率相关，盐限制可降低肾结石的风险。41，42 虽然高钠摄入可以通过降低柠檬酸盐的浓度来促进钙盐的结晶，但过量摄入钠主要通过高钙尿症带来结石风险。41 尿钠与钙排泄呈线性正相关。41，43 即使在高钙尿症的疾病状态下，尿钙浓度超过单独使用高钠效果的预期，尿钠与钙之间的线性关系也得以维持。44，45 盐诱导的高钙尿的肾机制将在别处更详细地讨论。46

高钙尿症的两个非常重要的原因是全身性酸中毒和蛋白质负荷，具有一些重叠的致病机制。慢性代谢性酸中毒可引起高钙尿症和低枸橼尿症，可导致钙肾结石。在肾源性慢性酸中毒中，例如远端肾小管性酸中毒，高尿 pH 值易导致磷酸钙结石的形成。19 酸中毒导致肾钙泄漏和骨钙释放。47，48 酸中毒的纠正可改善高钙尿症、低枸橼尿和结石风险。49胃酸负荷增加本身，临床上可识别的血清碳酸氢盐浓度下降，可导致与代谢性酸中毒相同的尿化学变化。50 过量的膳食蛋白质就是这样一个例子。膳食蛋白质的作用比纯代谢性酸中毒更复杂。高蛋白摄入与结石形成倾向的关联已从流行病学和代谢研究中建立，并在动物中起作用。以下问题仍未确定，是正在进行的研究课题：（i）除酸以外的蛋白质中的哪些成分导致高钙尿症？（ii）除了对骨骼和肾脏的影响外，对肠道吸收是否有主要影响？

高钙尿症的考虑与低枸橼尿症密不可分。柠檬酸盐是人类尿液中最丰富的有机阴离子，具有双重作用。尿柠檬酸盐允许在不提高尿液pH值的情况下进行碱基排泄，从而可以在不沉淀磷酸钙的情况下防御碱负荷。此外，柠檬酸盐以可溶性形式复合钙，并防止尿液中磷酸钙和草酸钙的晶体生长。55面对陆生哺乳动物典型的强制性低尿量，柠檬酸盐为哺乳动物提供了安全网，以适应有限的钙周转和尿钙排泄。几十年来，石材形成剂中的低枸橼尿症已经广为人知，据估计，20-60% 的钙结石形成剂中存在。55这种变异主要是由于对低柼气尿症的定义不统一。虽然为了方便起见，提供了临界点，但实际上，柠檬酸盐排泄没有真正的绝对典型范围，因为判断尿柠檬酸盐排泄是否合适取决于对生物体酸碱状态的了解。24小时尿液浓度在受控饮食中更有意义，尽管门诊收集难以进行这种评估。在临床实践中，低枸橼尿症因其高速率和易于获得的治疗矫正而起着核心作用。尿柠檬酸盐排泄的最广为人知的调节因子是近端小管细胞的pH值。57这种细胞内酸化可能与细胞外pH值低（代谢性酸中毒，碳酸酐酶抑制剂），正常（高蛋白摄入）或高（缺钾）的疾病有关。近端肾小管细胞性酸中毒会放大该肾单位节段的柠檬酸盐转运和代谢，导致低枸橼酸尿症。

虽然不如高钙尿症常见，57，58 高草酸尿症可能通过提高草酸钙的尿饱和度而引起草酸钙结石。草酸盐的这种作用取决于所谓的钙 - 草酸盐相互作用，55其中，从肠道吸收的草酸盐吸收受到吸收不良的草酸钙形成的影响，并且尿液中游离草酸盐的量受到钙和草酸盐可溶性复合物形成的影响。一项研究的结果58提示草酸盐在提高尿液中草酸钙的饱和度水平方面至少与钙同等重要。高草酸尿症可由摄入富含草酸盐的食物引起，如大黄、菠菜、甜菜根、杏仁（被认为是坚果）、巧克力和坚果。由于钙与草酸盐的结合减少，草酸盐的吸收和尿液排泄增加也是由任何减少肠腔钙的病症引起的，例如肠道炎症或切除，导致脂肪诱导的钙沉淀，严重的膳食钙限制或钙的过度吸收。59

虽然尿酸盐在尿液中比尿酸更易溶解，但它不是无限溶解的。在高尿液pH和钠的情况下，尿酸钠可以以胶体或固体形式产生，然后在脆弱的草酸钙过饱和的背景下启动草酸钙结晶。60，61，62 虽然不如尿酸钠有效，但尿酸本身（低尿pH值）也可引起草酸钙的异质成核。这种机制是高尿酸钙尿石症的基础。高尿酸尿症由高产状态引起，如骨髓增殖性疾病、嘌呤摄入过多、嘌呤代谢不常见的单基因疾病或肾漏（如肾转运缺陷）。一些患者继续存在高尿酸尿症，尽管嘌呤限制严重，提示生产过剩。

尿酸肾结石

仅次于钙质结石的患病率是尿酸结石。尿酸与尿酸盐在pK为5·5时处于平衡状态。当pH值降至5·5以下时，未解离尿酸的浓度大大超过尿酸盐。尿酸结石可由高尿酸尿、酸性尿 pH 值或两者引起。虽然最终结果是尿酸沉淀，但原因非常多样。特发性痛风以高尿酸血症、复发性单关节炎和高尿酸尿为特征，代表高尿酸尿和过度酸性尿 pH 值的重叠和不同贡献。65在没有高尿酸尿的情况下，仅低尿 pH 值可将尿酸盐转化为微溶性尿酸。66尿 pH 值过低比尿酸性尿高尿更常见，尿酸结石是尿酸结石的一个原因。低pH值的继发性原因可能是由过量的酸负荷或碱损失引起的，例如慢性腹泻。

尿酸肾结石患者发现无痛风性关节炎的高尿酸血症，以及大多数患者的高甘油三酯血症和肥胖，导致术语痛风素质。66 在痛风的原始描述中，患者肥胖高甘油三酯，但并非所有患者都有高尿酸尿症。关节炎患者有高尿酸血症，大多数尿酸盐排泄分数低。特发性尿酸结石患者尿酸盐排泄分数低。研究强调了胰岛素抵抗在尿酸结石发病机制中日益增长的重要性。高体重指数、葡萄糖耐受和明显的 2 型糖尿病在尿酸结石形成剂中很常见。67， 68， 69 相反，糖尿病结石形成者的尿酸结石发生率为 30–40%，而一般结石形成人群的尿酸肾结石发生率为 5–8%。70， 71， 72， 73 回顾性分析的结果74的 4000 多名患者显示，体重指数高的个体往往尿 pH 值较低。这些发现将尿酸结石和过度酸性尿液与肥胖和2型糖尿病联系起来。

人体代谢研究表明，尿酸结石形成剂可维持酸碱平衡，但往往具有较高的非膳食来源的酸产生，并使用可滴定酸而不是铵来排泄其酸。69外周胰岛素抵抗（葡萄糖处理率受损）与低尿液 pH 值密切相关75和尿酸结石形成剂对胰岛素和酸激发反应的肾铵排泄受损。69，75 代谢综合征可能还有很多未被识别的肾脏表现。继发于低尿 pH 值的尿酸肾结石可能只是冰山一角。

感染性结石

感染性结石与患者固有的代谢异常无关，而是大多数腔内事件的结果，在此期间微生物增殖会实质性地改变尿液化学。感染性结石主要由磷酸镁铵（MgNH4采购订单4·6H2O);也被称为鸟粪石，带有经典的棺材盖外观。这里的主要障碍是慢性复发性尿路感染，但并非总是与潜在的解剖易感性有关。脲酶阳性微生物（一些变形杆菌属，一些克雷伯氏菌属，一些假单胞菌属，腐生葡萄球菌，解脲支原体）为每个尿素产生两个铵和一个碳酸氢盐，从而转换尿二价 磷酸盐为三价形式，并为鸟粪石的结晶提供充足的铵。高浓度的尿碳酸氢盐也会增加碳酸盐，导致碳酸盐磷灰石的形成。鸟粪石的生长速度可以快速而广泛，鹿角的形成实际上是收集系统的钙质铸件，这是这种石头类型的共同特征。

胱氨酸肾结石

胱氨酸结石是由遗传性肾转运缺陷引起的76正如遗传病之父阿奇巴尔德·加罗德爵士所建议的那样，不是代谢酶的缺陷。77发病率和患病率因地理区域和筛查方法而异，因此难以估计实际的等位基因频率。然而，通常引用每2万人中有一例的发病率。78灭活两个可能的亚基（rBAT或b）之一的突变0+AT1） 肾脏中多取代碱性氨基酸转运蛋白导致大量氨基酸（如胱氨酸、精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸）的尿耗竭。79表型是胱氨酸结石，因为只有胱氨酸可溶于尿液。胱氨酸的溶解度通过碱性pH值和胱氨酸的同源二聚化为半胱氨酸来改善。旧的临床分类现在与分子分类相关：在I型胱氨酸尿症（rBAT突变）中，杂合子携带者的尿胱氨酸浓度在正常范围内;在非I型（即II型和III型;b）中0+AT 突变）中间氨基酸尿见于杂合子。

胱氨酸结石的诊断依赖于高度怀疑，因为尿胱氨酸不是常规测量的。应引起怀疑的因素包括就诊年龄小、轻度放射线不透明的结石、家族史和特征性六角形胱氨酸晶体。值得注意的是，胱氨酸晶体的缺失并不能保证没有胱氨酸尿，特别是当尿液在室温下碱化时。需要进行 24 小时尿液检查才能做出诊断。

结石形成的抑制剂

亚稳过饱和的概念是指溶质的活性产物，如草酸钙，磷酸钙，尿酸钠或尿酸可以大大超过它们在尿液中的溶解度。非石材成型机过饱和度的维持80没有沉淀的含盐被认为是结晶抑制剂的结果。尿液抑制剂可分为多价金属阳离子（如镁）、小有机（如柠檬酸盐）或无机（如焦磷酸盐）阴离子，或大小从10 kd到100 kd的大分子（如Tamm-Horsfall蛋白）。Tamm-Horsfall蛋白如果聚集，可以成为启动子。抑制剂以多种方式发挥其作用，包括抑制一级和二级成核以及晶体生长和聚集。尿路结石抑制剂在了解结石形成方面具有极其重要的意义，并且具有临床相关性。80，81 迄今为止，除柠檬酸盐和镁外，结石抑制剂的测量和操作一直是临床实践的一部分，尽管镁的作用仍然存在争议。柠檬酸盐是临床实践中最重要的结石抑制剂。肾结石与草酸钙结石的发病机制如图所示。

图.肾结石的发病机制

以草酸钙结石为模型，三类因素（遗传、代谢和饮食）共同作用或隔离作用，导致肾结石形成。该过程可能需要上皮上的起始nidus，这为结晶和生长提供了平台。缺损可能包括细胞中的病变和腔内因子。

遗传学

高钙尿症

高钙尿症的遗传学已经得到了一些详细的回顾。82、83 约半数特发性高钙尿症患者有肾结石家族史。84， 85 家族性特发性高钙尿症在早期发表的著作中被标记为常染色体显性遗传，因为它不符合隐性或性连锁传播。86， 87 这一发现过分简化了家族性高钙尿症的遗传学。虽然有许多单基因疾病可以明显导致人和动物的高钙尿症，83临床上最常遇到的高钙尿症是具有环境和多基因决定因素的复杂性状。82， 83 這將高疾骨尿症置於與高血壓、肥胖和糖尿病相同的領域，在這些領域中，遺傳解剖極具挑戰性。已经对兄弟姐妹进行了几次尝试来测试候选基因，但目前还没有确凿的证据证明任何特定基因与多基因高钙尿症有关。 在三个谱系中进行了全基因组搜索，其确定了一个位点和一个可能的候选者作为腺苷酰环化酶的可溶性形式。94， 95 目前，这一发现的生物学重要性是难以捉摸的。

高草酸尿症

虽然遗传性（或原发性）高草酸尿症不如饮食或肠道高草酸尿症普遍，但不仅可导致结石，还可导致肾功能衰竭的破坏性后果。在过去几年中，我们对原发性高草酸尿症遗传学的理解有了很大的进步。I 型原发性高草酸尿症是由编码过氧化物酶体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶的基因碱基变化引起的。96丙氨酸 - 乙醛酸氨基转移酶的突变可以通过加速降解，过氧化物酶中的聚集或将完全正常的酶偏向到线粒体以使其与底物乙醛酸盐分离来灭活酶。除突变外，在一般人群中还存在丙氨酸 - 乙醛酸氨基转移酶的多态性。一种主要等位基因（脯氨酸-11-亮氨酸）具有较低的内在催化活性，将一小部分丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶定向到线粒体，并且当与真实突变联合存在时，会大大放大靶向缺陷。II 型原发性高草酸尿不太常见，临床病程较轻，由编码乙醛酸还原酶和羟基丙酮酸还原酶的基因失活突变引起。97

高尿酸尿症

当江之本和同事们建立尿酸研究的重要里程碑时将阴离子交换剂URAT1鉴定为肾近端小管中的尿酸盐转运蛋白，并显示编码URAT1，SLC22A12的基因失活突变导致特发性高尿酸低尿酸血症或肾尿酸泄漏。98该转运蛋白与普通特发性尿酸结石前者的关系，后者往往尿酸排泄分数较低（肾尿酸潴留）69不清楚。在一个与家族性尿酸结石相似的撒丁岛人中鉴定出一个位点和随后的推定基因，，但该基因产物的功能尚不清楚。

胱氨酸

胱氨酸尿遗传学的进展已经部分讨论过。在基因SLC3A1（编码蛋白质rBAT;1型完全隐性胱氨酸尿）和基因SLC7A9（编码蛋白b）中描述了多种失活突变。0+AT，非1型不完全隐性）。79， 101 虽然这些是重大进展，但仍有各种未解决的问题。是 rBAT 和 b0+AT真的是亚基还是有其他合作伙伴？b中不完全隐性表型的依据是什么0+AT突变？在 10–20% 无 rBAT 或 b 的非 1 型胱氨酸尿患者中0+AT突变，有第三个位点吗？

治疗和预防

虽然我将重点介绍药物治疗，但在过去十年中，肾结石的手术治疗取得了进展。内窥镜技术和技巧已经发展）。因此，尽管冲击波碎石术仍然是结石的唯一非侵入性治疗方法，但输尿管镜和经皮内镜治疗都提供了一种有效且有效的方法来治疗结石，无论其成分、解剖结构或负担如何。

肾结石手术治疗的最新进展

输尿管软镜的小型化

• 提高进入所有位置的能力，包括肾脏的下极，这是输尿管镜方法的历史绊脚石钬：YAG（钇铝石榴石）激光任何石头，无论成分如何，都可能碎裂可通过最小口径内窥镜引入

改善输尿管通路鞘•

• 允许多次进出，而不会对输尿管造成反复创伤

新设计的取石篮

允许结石从难以接近的下极花苞移位到更易于接近的上极花苞，在那里它们可以通过输尿管镜将其碎片化，使用柔性内窥镜提供一种有效的方法来取回远离肾造瘘管的结石，从而避免了额外的经皮穿刺，肾绞痛的严重性质促进了可以开具麻醉性镇痛药的较低阈值，这导致试图伪造经典肾绞痛病史的浪费时间者数量增加，几乎没有或根本没有物理迹象来获得这些药物。有经验的门诊者已经了解到，在他们去急诊室之前，非常轻微的自我诱发的尿道创伤可以通过常规试纸导致血尿试验阳性。鉴别误杀剂的显著特征是自我报告的对放射造影剂严重过敏的发生率为 90%，普遍拒绝侵入性操作，以及根据医疗建议自行出院的发生率高。107对于真正的肾绞痛，也有麻醉剂的替代品。108然而，在这里，我将更多地关注肾结石的长期医疗管理（表3）。

表 3.肾结石的药物治疗依赖于病理生理学因素

生活方式或饮食调整

药物治疗

饮食调整

由于很大一部分肾结石的危险因素要么源于环境变化，要么可以由环境变化改变，因此饮食调整在治疗中起着关键和一线的作用。饮食方案的疗效已通过检查尿液化学、结石复发或两者的终点得到证实。即使在没有前瞻性试验的情况下，一些生理数据也非常强大，以至于它们证明了治疗建议的合理性。可以操纵的膳食成分包括摄入液体，钠，动物蛋白，水果，钙和草酸盐。开始饮食调整的决定主要由尿液化学指导。

液体摄入的积极作用已在流行病学和前瞻性干预研究中得到证实。109， 110 飲料的類型似乎很重要，因為橙汁、咖啡和酒精特別有益，但最重要的成分可能是水。钠限制的主要作用是减少尿钙，尽管它具有额外的作用，例如提高尿柠檬酸盐和降低尿酸钠饱和度，所有这些都可以减少草酸钙沉淀。当与蛋白质限制一起建立时，补充膳食钠对减少结石复发非常有效。42长期限制膳食钠的有益作用可能不仅限于降低肾结石风险，还可能延伸到骨质疏松症风险。111蛋白质赋予酸和其他可能的成石因子。112与植物蛋白相比，这种效应对动物蛋白的影响更为明显，部分原因是每克动物蛋白的酸含量较高。113 蛋白质限制通过作用于多个器官来减少高钙尿症，并通过作用于肾近端小管来提高尿柠檬酸盐。由于动物蛋白摄入量减少，尿pH值升高和尿酸产生减少，也将有益于尿酸结石形成剂。降低结石风险的疗效在基于人群的观察结果114、115 和干预研究中有记载。42随着动物蛋白的减少，患者可以增加水果和蔬菜的摄入量。116高钾含量的水果是最好的，因为它们提供将被代谢成碱的有机阴离子。水果中的碱可有效中和动物蛋白输送的酸负荷。

上述因素主要操纵结石形成的修饰因素。患者还可以直接改变饮食中钙和草酸盐的含量。最佳膳食钙摄入量的建议已经从传统的钙限制智慧转变为高膳食钙的保护性，到介于两者之间的位置，尽管需要一些澄清。继续存在的理论是，由于钙在肠道中与草酸盐结合，因此从饮食钙限制中减少尿钙的任何收益都可能被尿草酸盐的增加所抵消。代谢研究表明，当健康人群的每日膳食钙摄入量从高（每天45 mmol / L;1800mg）减少到中度（每天30 mmol / L;1200mg）水平时，草酸盐吸收略有增加，但严格减少（每天5mol / L;200mg）大大提高草酸盐的吸收。健康个体的前瞻性人群分析显示，结石风险从每天25 mmol/L（1000 mg）适度上升至每天15 mmol/L（600 mg），但随着钙摄入量的进一步下降，风险显着增加。52 然而，膳食钙对尿草酸盐和结石形成的影响取决于草酸盐限制的程度，肠道钙吸收的状态以及其他饮食因素是否改变。限制草酸盐的摄入可以避免继发性高草酸尿症，避免钙限制。当一个人从健康志愿者的研究中推广时，需要谨慎和一般人群到石头成型器。在吸收性高钙尿伴肠钙吸收增强的患者中，高钙摄入量引起的尿钙升高如此之大，以至于压倒了尿草酸盐的任何减少。121相反，饮食钙限制可能会使高钙尿患者的尿钙显著减少，但正常钙尿患者的变化可以忽略不计。高钙饮食有时富含潜在的保护因子，如钾、镁和液体。因此，在具有正常钙尿症的结石形成者中，由于夸大了继发性高草酸尿症和骨质流失的潜在风险，因此不表明严重的饮食限制。在那些高钙尿症患者中，钙的摄入可能会受到限制，特别是当与低钙尿剂一起施用时。在这两组中，应限制膳食草酸盐的摄入量。

膳食草酸盐限制更加困难，需要良好的咨询，因为富含草酸盐的食物比富含钙的食物更多样化，更普遍。饮食中草酸盐摄入量对内源性生成的相对贡献一直存在争议，但膳食草酸盐的增加可以大大改变尿液中排泄的草酸盐。118， 120 饮食过量通常会导致轻度至中度的高草酸尿症，尽管肠道疾病和先天性缺陷可导致更严重的高草酸尿症。在严重高草酸尿症的情况下，饮食限制会产生适度的结果。使用草酸盐限制，吸收性高钙尿症中的钙限制处方可成功控制高钙尿，而不会诱发高草酸尿症。121过量摄入维生素C和维生素D可分别导致高草酸尿和高钙尿症。由于这些是非处方补充剂，因此可以将其视为饮食调整。

噻嗪类利尿剂

当饮食调整无效时，应考虑药物治疗。最有效和测试最好的低钙尿剂是噻嗪类利尿剂。 钙尿的减少归因于远端波纹小管中钙的重吸收增强和钠的消耗;后者的效果可以通过过量的钠消耗来抵消。一种并发症是噻嗪类药物诱导的钾耗竭，可引起细胞内酸中毒，并可通过产生低枸橼尿来抵消低钙尿的益处。对于肾结石，噻嗪类药物应始终与钾补充剂一起处方，无论是膳食还是药理学。柠檬酸钾是首选，125因为它同时提供钾和柠檬酸盐。代谢性碱中毒与噻嗪-柠檬酸钾联合用药的理论问题尚未在临床试验中出现。吲达帕胺与氢氯噻嗪一样有效，副作用可能更少。

柠檬酸钾

钾碱处理对钙质结石有效。它减少高钙尿症，通过螯合提高尿钙的可溶性部分，并抑制晶体生长。柠檬酸钾可减少结石复发。129噻嗪类药物、柠檬酸钾、膳食钙的修饰和草酸盐限制的组合可降低草酸钙的尿饱和度，防止结石复发，并改善骨矿物质密度。121此外，钾碱对抗钙结石和骨质流失，是对抗尿酸结石的有效剂，这是由过度酸性的尿液pH值引起的。其他形式的碱，如柠檬酸钠或碳酸氢钠，不太理想，因为钠负荷恶化高钙尿症并提高尿酸钠饱和度。枸橼酸钾镁还赋予碱负荷，提高尿枸橼酸盐，并减少结石复发。

其他治疗剂

在高尿酸钙结石和中度至重度高尿酸尿酸钙结石中，别嘌呤醇可能有助于恢复正常的尿酸。132， 133 在高尿酸钙尿石症中，柠檬酸钾治疗可能通过升高尿枸橼酸来延缓尿酸盐诱导的草酸钙结晶，但不能纠正高尿酸尿症或高尿酸血症。重组尿酸酶的使用目前仅限于急性情况，如肿瘤溶解综合征、134并且在尿酸产生过多的慢性管理中不起作用。管理感染性鸟粪石结石的主要目标是根除感染。135 尿液化学操作只是适度成功。对饮食操作无效的高草酸尿症难以治疗。益生菌的使用（与草酸盐消耗细菌甲型草杆菌的定植）并没有取得压倒性的成功。它可减少原发性高草酸尿症患者的草酸尿，这一事实表明，它可能促进肠道草酸盐分泌。136 原发性高草酸尿症唯一可用的药物是吡哆醇，它促进乙醛酸盐转化为甘氨酸。137 胱氨酸尿的药物治疗取决于其严重程度。对于中度胱氨酸尿（<500 mg/天），用柠檬酸钾或碳酸氢钠提高尿液pH值（>6·5）和液体摄入量（每天>4 L）就足够了。在更严重的胱氨酸尿中，应添加螯合剂（α-巯基丙酰甘氨酸或硫普罗宁、血管紧张素转换酶抑制剂和 d-青霉胺）以促进与胱氨酸的混合二硫化物连接化合物的形成。

尽管取得了进展，但肾结石仍有大片地区知之甚少，甚至未被探索。为了进一步推进肾结石的研究和临床管理，需要多层次的转化方法。需要改进实验室研究以及动物和细胞培养模型，并且需要做出更大的努力来确定候选位点和基因。解决复杂的特征，如高钙尿症，将极具挑战性。在临床层面，从业者必须认同尿石症仅仅是潜在缺陷的表现，而不是诊断本身的概念。肾脏的临床评估应以病理生理学为导向，以揭示更靠近潜在病因的特征。这种类型的临床数据不仅对指导治疗很重要，而且在患者和实验室研究之间的双向信息流中也是必不可少的。

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