触发Z-DNA激活免疫系统杀伤冷肿瘤

2022
06/04

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癌图腾
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该研究证实了抑制 ADAR1 并诱导 Z-RNA 积累触发的 ZBP1 激活为重新点燃对免疫检查点阻断疗法耐药的人类癌症免疫反应提供了一种易于转化的新途径。 

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撰文丨甲遇庚 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

免疫检查点阻断 (ICB) 是激活抗肿瘤免疫的有效策略之一。近几年,ICB 疗法已在多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著进展,给放化疗耐药性癌症患者带来了新希望。然而,在临床应用中,只有少数患者对基于 ICB 的单一疗法表现出持久的反应;大多数肿瘤会发展出欺骗免疫系统的逃避策略,从而让患者的免疫系统无法识别出这种“冷肿瘤”。 此前的研究发现,新发现的 RNA 编辑酶 ADAR1 是一个决定免疫检查点阻断 (ICB) 治疗是否耐药的因素,它通过抑制免疫原性双链RNA (dsRNA) 来阻止 ICB 治疗反应。 2022年5月25日,美国 Fox Chase 癌症中心 Siddharth Balachandran 和俄罗斯莫斯科国立研究大学的  Alan Herbert  作为共同通讯作者 (第一作者为王霆尹超然) ,在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为: ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis 的研究论文。 该研究确定了一种小分子候选药物 CBL0137,可以 触发细胞中左旋 Z-DNA 的形成重新点燃对免疫检查点阻断 (ICB) 具有抗性的冷肿瘤的免疫反应,激活癌症相关成纤维细胞的坏死性凋亡。 基于这项研究成果,研究团队将在今年晚些时候开展 CBL0137 与免疫疗法联合治疗黑色素瘤的1期临床试验。 39181654301764000 

1979年,美国著名生物物理学家 Alexander Rich 发现了左手螺旋的 DNA,由于分子骨架呈“Z”字形结构,故称为“Z-DNA”。随后的一系列研究证实了 Z-DNA 存在的真实性。然而,由于 Z-DNA 在整个基因组中只占约0.3%,而且对其具体功能的研究在后来很长时间内都没有进展。因此,当时科学界认为 Z-DNA 只是一种无功能的构象变化,不值得研究,甚至一度无法获得科研经费资助。 这项新研究证实,ADAR1 阻止了内源性左手螺旋RNA ( Z-RNA) 的产生,Z-RNA在干扰素 (IFN) 刺激的 mRNA 3'非翻译区域中富集。ADAR1 缺失可诱导 Z-RNA 积累并触发 Z-DNA 结合蛋白 (ZBP1) 的激活,从而导致受体互作蛋白激酶3 (RIPK3) 介导的细胞坏死性凋亡。 

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然而目前,临床上还没有可用于靶向 ADAR1 的小分子抑制剂。 该研究共同通讯作者、Fox Chase 癌症中心的 Siddharth Balachandran 博士表示,我们知道流感病毒在受感染的细胞中触发非常强的免疫反应。整个免疫系统都会冲向感染部位,迅速消灭受感染的细胞。 如果我们能找到一种在“冷肿瘤”中模拟病毒感染的反应,人体自身的免疫系统就会像对待被病毒感染的组织一样对抗肿瘤。 该团队在此前的研究中发现了 Zα 结构域。IFN 诱导的 ADAR1 p150 酶和 ZBP1 通过 Zα 结构域以高亲和力与 Z-DNA 结构结合。ADAR1 Zα 结构域会关闭对正常自身细胞的免疫反应;而 ZBP1 Zα 结构域会开启对感染病毒细胞的免疫反应。肿瘤生存依赖 ADAR1 来抑制细胞的死亡途径。

因此,ADAR1 和 ZBP1 之间的相互作用决定了肿瘤细胞是生存,还是毁灭。 为此,该团队试图寻找一种能抑制 ADAR1 的同时还能直接激活 ZBP1 的化合物。他们选择了候选药物 CBL0137。CBL0137 是 Curaxin 家族中最有潜力的一种小分子,已在人体淋巴瘤1期临床试验中显示出良好的安全性和耐受性。 CBL0137 诱导基因组序列形成 Z-DNA 构象。Z-DNA 不像 B-DNA 的右手螺旋形态,而是左手螺旋形态。Z-DNA 的一个作用是调节对病毒的免疫反应。CBL0137 可以绕过肿瘤内 ADAR1 依赖的免疫沉默,直接激活肿瘤基质成纤维细胞中 Z-DNA 结合蛋白1 (ZBP1) 依赖的程序性死亡。 

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在小鼠实验中,研究团队将 CBL0137 注射到黑色素瘤小鼠模型中。他们发现,CBL0137 通过诱导坏死性凋亡在对 ICB 治疗无反应的黑色素瘤内产生了抗病毒反应。具体而言,该药物引起的 Z-DNA 翻转激活 ZBP1,从而诱导炎症细胞死亡,与此同时,激发免疫系统特异性攻击肿瘤。 

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该研究共同通讯作者、莫斯科国立研究大学生物信息学系教授 Alan Herbert 表示, 这项研究是理解 Z-DNA 如何在人类生物学中发挥重要作用的一个里程碑。该研究展示了基础研究如何能启发和引领新疗法。从最初发现 Zα 结构域开始,到确定引起人类遗传疾病的 Zα DNA 变异,这是一个漫长的过程。这些发现证实了 Z-DNA 的生物学作用。这项工作现在已经引导我们找到了一种新的癌症疗法。

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Siddharth Balachandran(左),Alan Herbert(右) 此外,Alan Herbert 还在美国波士顿创立了一家名为 InsideOutBio 的癌症治疗公司,目前该公司还处于隐身模式状态。 

总的来说,该研究证实了抑制 ADAR1 并诱导 Z-RNA 积累触发的 ZBP1 激活为重新点燃对免疫检查点阻断疗法耐药的人类癌症免疫反应提供了一种易于转化的新途径。 对于那些一线免疫治疗失败的癌症患者来说,这是一项重要的研究。因为将病毒模拟免疫佐剂与免疫治疗相结合的方法提供了重新唤醒免疫反应的机会,对免疫治疗在无反应的患者中发挥疗效。 研究团队表示,将在今年晚些时候开展 CBL0137 抑制剂与免疫疗法联合治疗黑色素瘤的1期临床试验。

来源: 生物世界   

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关键词:
细胞,研究,肿瘤,癌症,激活

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