Bartter综合征的诊断和管理

Bartter综合征的诊断和管理：欧洲罕见肾脏疾病参考网络肾小管疾病工作组的共识和建议的执行摘要

https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.10.035

Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders

Bartter 综合征是一种罕见的遗传性失盐肾小管疾病，其特征为继发性醛固酮增多症伴低钾血症性和低血钾血症性代谢性碱中毒以及低至正常血压。主要致病机制是盐重吸收缺陷，主要发生在Henle袢的厚上肢。该疾病的临床表达存在显着差异，该疾病在遗传上是异质性的，迄今为止描述了5种不同的基因。尽管有相当大的表型重叠，但特定临床特征与潜在分子缺陷的相关性已被证明，从而产生基因特异性表型。与许多其他罕见疾病一样，缺乏可以指导诊断和治疗干预的临床研究。在这份专家共识文件中，作者总结了目前可用的知识，并提出了评估和提高护理质量的临床指标。术语 Bartter 综合征 （BS） 包括不同的遗传性失盐微管病，其特征为多尿、低钾血症、低血钾血症性代谢性碱中毒和正常血压高肾上腺素血症性醛固酮增多症。迄今为止，已经确定了基于分子遗传学的五种不同形式（BS1-5）（表1）。

表 1.巴特综合征的分子遗传学

特征

类型 1

类型 2

类型 3

4a 型

类型 4b

类型 5

AR，常染色体隐性遗传;OMIM，在线孟德尔遗传在人类;XLR，X连锁隐性。

临床特征包括多尿、脱水、生长迟缓、生长迟缓以及羊水过多伴早产的病史。高钙尿症和肾钙质沉着症是某些形式的典型表现。BS 是一种可能危及生命的疾病，需要快速诊断和治疗。所有类型BS中的主要分子缺陷导致Henle袢的厚上肢的盐重吸收受损。无论潜在的分子缺陷如何，突变都会导致肾小管盐消耗，伴有肾素-血管紧张素系统的激活，从而导致低钾血症性和低血容量代谢性碱中毒。此外，肾小球反馈在黄斑水平上改变，在生理条件下，在体积收缩的条件下感测低的肾小管氯化物浓度。这激活环加氧酶（主要是COX-2）以产生大量的前列腺素（主要是前列腺素E2），这反过来又刺激肾素分泌和醛固酮产生，试图重建正常的血管内容积和肾小球灌注。3在BS中，肾小球反馈是未耦合的，因为由于潜在的分子缺陷，氯化物不会在黄斑中重吸收。因此，细胞产生大量的前列腺素E2无论容量状态如何，导致肾素和醛固酮过度合成。这构成了用前列腺素合成抑制剂治疗BS患者的基本原理，这通常会导致明显的临床改善。厚厚的上行肢体盐重吸收受损有 2 个在 BS 中重要的其他后果，即 （i） 钙重吸收减少伴高钙尿和进行性髓质肾钙质沉着症，7,8（ii）肾髓质渗透梯度的减少或完全钝化，导致等丝网膜尿，即稀释或浓缩尿液的能力受损。9在大多数 BS3 患者中可见例外，他们有较轻的缺陷，无高钙尿症和部分浓缩尿液的能力。迄今为止，已经确定了5种不同的致病基因（表1;图1），编码直接参与厚上肢（BS1-4）盐重吸收或调节其表达（BS5）的蛋白质。遗传模式在BS1-4中为常染色体隐性遗传，在BS5中为和X连锁隐性遗传。

图 1.巴特综合征的病理生理学。

在巴特综合征（BS）中，存在粗上肢和远端卷曲小管中盐转运的示意图模型，并伴有相关缺陷。在厚厚的上升肢体中，NaCl被NaK2Cl共转运体NKCC2重吸收，后者在BS 1型中发生突变。在这里，钾离子通过顶端钾通道KCNJ1（ROMK）循环到管腔中，其在BS 2型中发生突变。在远端卷曲的小管中，NaCl通过NaCl共转运体NCC进入肾小管上皮。在两个管状节段中，氯化物通过可渗透氯离子通道ClC-Ka和ClC-Kb离开基底外侧的细胞。ClC-Kb的分子缺陷导致BS 3型。副侧亚基巴汀的突变或两个氯离子通道ClC-Ka和ClC-Kb的组合缺陷导致BS类型4a和4b。最后，瞬时BS 5型是由MAGE-D2的突变引起的。MAGE-D2通过HSP40保护NKCC2和NCC免受细胞内降解来刺激运输，并通过Gs-α促进NKCC2和NCC的顶端靶向。

临床特征，例如生化异常的严重程度、羊水过多和早产的存在、钙尿伴或不伴髓样肾钙质沉着症的程度以及感音神经性耳聋的存在，均显示典型的基因特异性模式。一些 BS3 患者的临床特征与另一种失盐性微管病 Gitelman 综合征 （GS） 几乎没有区别。大多数BS患者接受氯化钠，氯化钾和液体的补充，这些液体根据症状，耐受性，微管病的严重程度，患者的年龄和肾小球滤过率单独调整。此外，对于大多数患者来说，非甾体抗炎药（NSAIDs）是主要的治疗方法，16至少在生命的最初几年（短暂的BS5除外）。文献中已有其他疗法的报道，例如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，但支持其疗效、耐受性和安全性的证据有限。尽管自这些疾病的遗传阐明以来，知识有了显着的提高，但有关BS长期结果的信息几乎完全缺乏。特别是，慢性肾功能衰竭的风险及其与长期使用非甾体抗炎药、慢性低钾血症和慢性低血容量的潜在关系尚未得到充分证实。同样，关于继发性高血压和心律失常发病率的信息也很少。其他悬而未决的问题包括最佳诊断方法，特别是在新生儿期，以及基于结局数据的最佳治疗策略。此外，尚未确定妊娠期BS的最佳管理。因此，在欧洲罕见肾脏病参考网络的保护伞下组建了一个跨学科专家组，为BS患者的诊断和管理制定建议（完整版，见Konrad等人。17).这些建议列于方框1、方框2、方框3。详细讨论每项建议超出了本执行摘要的范围。相反，我们强调重要的基本概念。这些建议得到了欧洲儿科肾脏病学会和欧洲肾脏协会遗传性肾脏疾病工作组的认可 - 欧洲透析和移植协会。

方法

共识过程由欧洲罕见肾脏疾病参考网络发起。会议组成了两个小组：一个协商一致的核心小组和一个投票小组。核心小组由儿科和成人肾脏病学，遗传学和产科专家以及一名患者代表组成。投票小组包括36名在巴特综合征方面具有特殊专业知识的成员。核心小组通过PubMed和Cochrane数据库进行了系统文献综述，直到2018年10月15日。使用了以下关键的MeSH术语：Bartter综合征，遗传性低钾血症性碱中毒，SLC12A1，KCNJ1，CLCNKA，CLCNKB，BSND和MAGED2。检索检索到2218个结果，全文中引用了135篇文章。初步建议是在第一次会议期间通过专题工作组和全体会议的讨论制定的。根据当前美国儿科学会指南中使用的方法（尽可能）对证据和建议进行分级。18,19协商一致核心小组汇编并审查了第一份书面草案。第二次会议查明了仍然存在的差距。因此，使用Delphi方法进行了2轮匿名投票，直到每个单独的建议获得至少70%的支持。

诊断产前期

• 在妊娠期间，如果存在胎儿羊水过多（C 级，推荐率低），应考虑（产前）BS 的诊断。

• 我们不建议评估羊水中的电解质和/或醛固酮，用于 BS 的产前诊断（C 级，中度推荐）。

• 分子基因检测可用于产前诊断;然而，建议应适应特定国家的伦理和法律标准，并通过适当的遗传咨询（D级，弱建议）进行沟通。

• 每当无法进行基因检测时，可以考虑评估羊水中的“Bartter指数”（AFP ×总蛋白）以用于BS的产前诊断（C级，弱推荐）。

产后时期

• 产后，在存在肾盐消耗、多尿、体重迅速减轻和脱水体征的情况下，应考虑 BS 的诊断。生长迟缓、反复呕吐、反复发热、低血钾血症性和低钾血症性代谢性碱中毒以及肾钙质沉着症应怀疑新生儿期以后的 BS（C 级，中度推荐）

• 对于初始诊断性病情检查，我们建议采取以下措施（C 级，中度推荐）：

• 评估病史，包括羊水过多、早产、生长障碍和家族史。

• 生化参数：血清电解质（钠、氯化物、钾、钙、镁）、酸碱状态、肾素、醛固酮、肌酐、氯化物排泄分数和尿钙肌酐比值。

• 肾脏超声检测髓质肾钙质沉着症和/或肾结石。

• 我们建议尽可能通过基因分析来确认BS的临床诊断（B级，适度推荐）。

• 我们建议为确诊临床和/或遗传诊断为BS（D级，推荐性较差）的先证家庭提供遗传咨询。

• 如果可进行基因检测，我们不建议使用呋塞米或噻嗪类药物进行肾小管功能检查，用于疑似 BS 患者（D 级，中度推荐）。

一般方法

BS的诊断主要基于临床、生化和超声检查结果（框1）。即使BS的不同亚型通常也可以通过临床表征（表220,21），我们建议进行基因分析以进行确认。

表 2.不同类型巴特综合征的主要临床和生化特征

特征

类型 1

类型 2

类型 3

4a 型

类型 4b

类型 5

CKD，慢性肾脏疾病;ESRD终末期肾病;IQR，四分位距。

产前诊断性检查

早期胎儿羊水过多应引起临床对 BS 的怀疑。原则上，有2种可能的诊断选择：（i）产前基因检测和（ii）羊水生化分析。这两种措施都是侵入性的，并且具有手术相关并发症的风险。

然而，每当有产前诊断的指征时，我们认为基因检测是最可靠的方法。在没有产前基因检测或诊断的情况下，可以考虑评估“Bartter指数”（总蛋白×α-胎蛋白）。22在更大规模的研究中，其他参数，如高氯化物或醛固酮水平，未能区分羊水与羊水过多相关的其他原因和控制妊娠。

产后诊断检查

出生后 BS 的诊断性病情检查应包括详细的临床评估，询问妊娠家族史并发羊水过多伴或不伴早产，以及多尿、脱水发作、不明原因发热、生长迟缓和反复呕吐的病史。在儿童中，生长图表对评估身高和体重的发展非常有帮助。其他临床体征可能包括对盐的渴望、肌肉无力、低血压和青春期延迟。对疑似BS的实验室分析应包括方框1中列出的参数。泌尿前列腺素排泄的评估（前列腺素 E2） 可能有帮助，尽管该手术在常规临床环境中不可行。为了确诊，我们建议进行基因检测。

不同类型BS的临床特征

BS患者的主要临床和生化发现详见下文和表2，特别关注已知BS亚型之间的基因特异性差异。有关鉴别诊断，请参阅下面的鉴别诊断部分。

就诊时的年龄

•BS 引起羊水过多，导致大多数患者早产。

• 羊水过多通常发生在妊娠 20 至 30 周之间。时间和严重程度因潜在的遗传缺陷而异。在BS4和BS5中，羊水过多通常比BS1和BS2更早观察到。15,20,21,25

• BS5 总是在肛门前期出现，但症状通常在预计分娩日期左右自发消退。

• BS3通常在以后的生活中表现出来。然而，产前表现并不能排除BS3。绝大多数BS3患者在1岁以后被诊断出来。26，27，28，29，30，31，32患者通常表现为生长迟缓，体重增加不良或多尿伴烦渴。较少见的症状与脱水有关。大多数患者表现出对盐的渴望，尽管这很少是主要症状。

• 在少数病例中，BS 的诊断是在注意到异常实验室结果、发现肾钙质沉着症或家庭筛查后偶然发现的。

盐消耗、血浆钾、氯化物、镁和碳酸氢盐水平

• 出生后，第一个症状通常是肾盐丢失引起的血容量不足。

• 低氯血症和低钾血症性代谢性碱中毒在生命的最初几天可能不存在。

• BS2 婴儿通常有一过性新生儿酸中毒和高钾血症，平均而言，低钾血症和碱中毒在随访期间不太明显。

• 相比之下，BS3 和 BS4 患者往往血浆钾水平最低，低血钾血症性碱中毒最明显。

• 在一些 BS3 患者中，可能存在低镁血症。

钙质和肾钙质沉着症

• 高钙尿症伴 1-2 个月后出现肾钙质沉着症是 BS1 和 BS2 的典型特征。尽管计算机断层扫描可比肾脏超声更准确地评估肾脏钙化，但它与辐射负荷相关，因此应仅用于具有直接治疗后果的临床情况，例如梗阻性尿路病结石的定位，这可能发生在BS的罕见病例中。

• 相反，BS3 和 BS4 患者通常有正常钙尿症，但可能发生高钙尿症。

• 有趣的是，在BS3患者中也有低钙尿症的报道，这些患者模仿GS的表型。

• 在一过性 BS5 中，可观察到高钙尿症，但肾钙质沉着症是一种罕见的发现。

基因检测

• 我们建议对所有临床怀疑BS的患者使用基因组合进行基因检测。表3详细介绍了要纳入该组的基因的建议。

Table 3. Genes recommended to be included in genetic testing for Bartter syndrome

Gene

Associated disorder (MIM)

• ADH，常染色体显性遗传性低钙血症;AME，明显的盐皮质激素过量;BS，巴特综合征;CCD，先天性氯化物腹泻;EAST，癫痫，共济失调，感音神经性耳聋，肾小管病;HALD，家族性醛固酮增多症;螺旋，多汗症，电解质失衡，泪腺功能障碍，鱼鳞病，口干症;MIM，孟德尔遗传在人类;PHA，假性醛固酮减少症。

  列出的是BS（鉴别）诊断中要考虑的基因，因此应包含在基因检测的基因组中。

• a

• 第 2–8 行中的基因应包含在最小的诊断小组中，即 BS 的基因以及 Gitelman 综合征，这在临床上很难与 BS3 区分开来。其余的列表还包括基因，这些基因可能与BS具有表型重叠.BS2可以在新生儿期模仿假性醛固酮减少症1型（PHA1）。列出的高血压疾病可以在生化上模仿BS。

• 检测导致BS的基因中的致病变异对于确认临床诊断和遗传咨询至关重要。

• 早期遗传学诊断可能有助于解决表型重叠的疑难病例。此外，遗传缺陷的鉴定可能提示筛查和治疗 BS4 患者的耳聋，并避免对短暂性 BS5 进行积极的治疗。

• BS 的分析敏感性为 90%–100%，儿童临床敏感性为 ∼75%21,27,33但在成年患者中只有12.5%。34这种差异可能与成人更广泛的鉴别诊断（特别是利尿剂和泻药的滥用）以及BS3患者比例较高有关，因为CLCNKB的分析在技术上具有挑战性。

• 虽然可以通过下一代测序检测大的重排，但建议通过第二种独立方法（例如，多重连接依赖性探针扩增）来确认它们。大重排在CLCNKB基因中特别常见，但在KCNJ1，BSND和MAGED2中也有描述。13,21,35

• 应向任何受 BS 影响的家庭提供遗传咨询，咨询应包括级联筛查。检测亲属对于识别具有携带 MAGED2 突变的指示病例家族中的杂合女性携带者特别有用。

• 经过可靠的遗传咨询后，产前诊断和植入前遗传学诊断在技术上是可行的，可以根据国家伦理和法律标准在个人基础上考虑。

鉴别诊断

• BS的鉴别诊断取决于就诊时的年龄和具体情况（表4;详情见Konrad等人。17).

  表 4.巴特综合征的鉴别诊断

  主要症状

  鉴别诊断

  其他发现

  胎儿羊水过多	非整倍体	核型异常
  	胃肠道畸形	可变，空腹
  	先天性氯化物腹泻	扩张的肠袢
  盐分损失	假性醛固酮减少症 I 型	代谢性酸中毒、高钾血症
  盐分流失伴低钾血症性碱中毒	先天性氯化物腹泻	低尿氯
  	假性巴特综合征，例如，在 CF 中	低尿氯
  	吉特曼综合征	低钙尿症、低镁血症
  	HNF1B 肾病	肾功能障碍、囊肿、MODY5、低镁血症
  	螺旋综合征	高钙血症、低汗症、鱼鳞病
  	常染色体显性遗传性低钙血症	低钙血症、癫痫发作
  	东/塞萨姆综合征	共济失调、癫痫发作、耳聋、发育迟缓
  	偷偷呕吐	低尿氯
  	秘密使用泻药	低尿氯
  	秘密使用利尿剂	高变异尿氯
  低钾血症性碱中毒，无盐损失	原发性醛固酮增多症;	高血压、低肾素
  	明显盐皮质激素过量	高血压、低肾素/醛固酮
  	利德尔综合征	高血压、低肾素/醛固酮
  肾钙质沉着症	远端肾小管性酸中毒	代谢性酸中毒
  	近端肾小管缺损	无代谢性碱中毒
  	家族性低镁血症/高钙尿症	无低钾血症性代谢性碱中毒、CKD
  	明显盐皮质激素过量	高血压、低肾素/醛固酮

  CF，囊性纤维化;CKD，慢性肾脏疾病;EAST，癫痫，共济失调，感音神经性耳聋，肾小管病;螺旋，多汗症，电解质失衡，泪腺功能障碍，鱼鳞病，口干症;HNF1B，肝细胞核因子1β;MODY5，年轻5型糖尿病的成熟期;SeSAME，癫痫发作，感音神经性耳聋，共济失调，智力低下，电解质失衡。

• 胎儿多尿引起的羊水过多几乎总是由 BS 引起。没有其他遗传性肾小管疾病引起严重羊水过多的报告。特别是，羊水过多不是重症近端肾小管病的特征，也不是肾源性尿崩症的特征。有报道称，误诊为 I 型假性醛固酮减少症的婴儿羊水过多，但这些病例后来被证明存在 BS2 的 KCNJ1 突变。27,36

• 先天性氯化物腹泻可能与BS混淆，妊娠通常因羊水过多而合并早产（通常不严重）。37产后，这种疾病引起继发于水样腹泻的明显低钾血症性和低血钾血症性代谢性碱中毒。

• 假性巴特综合征偶尔在囊性纤维化中观察到，因为汗液中的盐分流失。

• 婴儿期以后的表现，特别是在青春期甚至成年期（最常见的是 BS3），使 GS 成为低钙尿症和/或低镁血症患者的主要考虑因素。肝细胞核因子 1β 肾病患者也可能表现为低钾血症性碱中毒和低镁血症。38其他表现为代谢性碱中毒的罕见肾小管病列于表4中。

• 一些 BS 患者主要表现为肾钙质沉着症和/或尿石症。肾结石疾病发病的年轻年龄应引起对特定潜在病因的临床怀疑，包括（不完全）远端肾小管性酸中毒。

• 如果首发体征为低钾血症，则初始鉴别诊断范围广。在这种情况下，区分肾脏和胃肠道钾丢失和钾转移非常重要。如果排除原发性醛固酮增多症和利尿剂和/或泻药的使用或滥用，鉴别诊断可缩小到罕见的肾小管病（表 4）。

• 通过氯化物排泄分数或尿钠/氯化物比值评估尿氯排泄有助于鉴别肾脏和肾外盐损失。在BS中，氯化物排泄分数通常升高（>0.5%）。

从理论上讲，厚的上行肢体和远端弯曲的小管功能可以通过给予袢利尿剂或噻嗪类药物进行临床测试，以更好地表征BS的临床诊断。需要注意的是，疑似 BS 的受试者存在严重血容量不足的潜在风险，尤其是在婴儿期，因为远端卷曲小管中盐重吸收的代偿性上调导致对噻嗪类药物的反应过度增加。39此外，它们的诊断价值仍存在重大不确定性。因此，我们建议不要对BS患者进行常规肾小管功能测试，这符合肾脏疾病：改善GS的全球结局共识声明。42然而，如果在经验丰富的（三级）医疗中心进行，这些测试可能会在个别具有挑战性的病例或用于研究目的中发挥作用，以及基因测试。

疗法

产前期

• 在开始旨在减少羊水体积的治疗措施（重复羊膜穿刺术和/或NSAIDs）之前，我们建议仔细权衡预期益处（延长妊娠）与胎儿的潜在风险，例如动脉导管过早闭合或坏死性小肠结肠炎（D级，建议性较弱）。每当考虑减少羊水的产前治疗时，我们建议包括多学科团队，包括母胎医学专家，新生儿科医生，小儿肾脏病学家和小儿心脏病专家（在NSAID治疗的情况下）（D级，建议不力）。

产后时期我们建议 BS 患者考虑药物剂量 （5–10 mmol/kg/d） 补充氯化钠（C 级，中度推荐）。不建议 BS 和继发性肾性尿崩症患者补盐（D 级，推荐率低）。如果补充了钾，我们建议使用氯化钾（C级，适度推荐）。我们不建议将血钾水平完全正常化为目标（D级，建议性较差）。无论何时需要，我们建议使用口服镁补充剂，充其量是有机镁盐，因为它们具有更好的生物价值（D级，建议性弱）。建议在一天中尽可能分散盐和电解质补充剂（C级，适度推荐）。我们建议考虑对有症状的BS患者使用非甾体抗炎药治疗，特别是在儿童早期（B级，中度推荐）。我们建议将胃酸抑制剂与非选择性环加氧酶抑制剂一起使用（C级，适度推荐）。我们建议优化营养支持以促进最佳生长（D级，弱建议）。我们不建议在 BS 中常规使用保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（D 级，推荐剂量弱）。我们不建议使用噻嗪类药物来减少BS中的高钙尿症（D级，弱建议）。

血管紧张素转换酶;BS，巴特综合征;非甾体抗炎药，非甾体抗炎药。

产前治疗羊水过多并发妊娠有不良结局的风险，尤其是早产和早产并发症。43,44连续羊膜穿刺术通常用于延长妊娠，但这种策略的益处尚未在前瞻性研究中得到评估。

• 可以考虑母亲使用非甾体抗炎药进行治疗。据报道，在继发于不同病因的羊水过多个体病例和特发性羊水过多病例中，有明显的疗效。45然而，治疗对胎儿有重大风险，特别是胎儿动脉导管收缩的风险。因此，在所有母体非甾体抗炎药治疗病例中，使用胎儿超声心动图进行密切监测是强制性的。其他报告的并发症包括新生儿肠穿孔和坏死性小肠结肠炎。迄今为止，只有少数BS病例在连续羊膜穿刺术和/或产前吲哚美辛治疗后有阳性结局。不能排除对有利结果的实质性发表偏倚。鉴于上述风险和缺乏前瞻性研究，无法提出正式建议。如果考虑产前干预，必须成立多学科围产期小组，包括母胎医学专家、新生儿科医生、儿科心脏病专家（在非甾体抗炎药治疗的情况下）和儿科肾脏病学家。

产后治疗

补盐

• 补充氯化钠是一种生理治疗，可以支持细胞外体积并改善电解质异常。建议至少5-10毫摩尔/千克/天。50在婴儿期之后，一些这种补充可能是通过对盐的渴望和高自发盐摄入量提供的，这是BS的典型特征。一些 BS1 和 BS2 患者有继发性肾源性尿崩症。51,52这些患者呈现治疗困境，因为补盐会加重多尿，并有高钠血症性脱水的风险。我们建议高钠血症性脱水患者不要补盐，伴有尿渗透压低于血浆或其病史。

补钾

如果补充钾，应使用氯化钾。应避免使用钾盐（例如柠檬酸盐），因为它们可能会加重碱中毒，从而加重代谢紊乱。BS 中的低钾血症可能与严重并发症相关，包括瘫痪、横纹肌溶解、心律异常和猝死。 为一般事务提出的下列建议，42同样适用于BS：氯化钾补充剂可以根据每个患者的喜好在水中或以缓释制剂施用。剂量将根据个体平衡（副作用与症状）滴定。应该建议富含钾的食物，并注意其中一些含有大量的碳水化合物和卡路里。血浆钾的目标水平尚不完全清楚，但合理的目标水平可能是3.0 mmol/l。在 GS 中，也建议达到 3.0 mmol/l 的水平，并明确承认这在一些患者中可能无法实现。42对于某些患者，实际目标值可能较低，也可能随时间而变化。

镁补充剂

• 如果需要补充镁（主要在BS3患者中），应首选口服镁盐。重要的是要注意，有机盐（例如，天冬氨酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐）具有比氧化镁或氢氧化物更高的生物利用度。56BS中血浆镁的确切目标水平尚不清楚，但>0.6 mmol / l的水平似乎是合理的。

由于尿盐和电解质的损失是连续的，因此理想的补充应尽可能接近连续。不经常的大剂量补充剂将导致血液水平的快速变化，这取决于样品相对于最后一次剂量的时间。可以说，血浆水平的巨大变化可能比非正常但稳定的水平更有害。因此，我们建议将补充剂分为患者可耐受的剂量。在接受连续管饲的婴儿中，应在牢喂中加入补充剂。

非甾体抗炎药

• 前列腺素形成的药物抑制解决了潜在的病理生理学问题，多项临床观察性研究显示，其有益表现为生长和电解质水平的改善。57， 58， 59， 60 选择性COX-2抑制剂的使用在BS中也有报道。6,61，62，63 BS中常用的非甾体抗炎药是吲哚美辛（1-4mg / kg / d，分3-4剂），布洛芬（15-30mg / kg，每日3剂）和塞来昔布（2-10mg / kg / d，2剂）。目前，没有足够的证据推荐在BS中使用特异性非甾体抗炎药，并且需要单独考虑胃肠道和心血管副作用的风险。特别是如果在早产儿出生后最初几周或几个月内使用，应仔细考虑坏死性小肠结肠炎的风险。在开始使用非甾体抗炎药之前应达到血容量正常，因为血容量状态可能会影响潜在的肾毒性。长期使用非甾体抗炎药治疗疼痛与慢性肾脏疾病密切相关。64这是否也适用于BS患者一直存在争议。65,66事实上，在BS中开始使用非甾体抗炎药通常会导致临床改善，包括肾小球滤过率稳定甚至增加，这可能反映了容量状态的增强。67虽然慢性肾脏病是 BS 的常见并发症，但病因可能是多方面的，包括早产和反复发作的脱水，因此 NSAID 的具体作用难以确定。有报道称，随着时间的推移，对非甾体抗炎药有“耐受性”，而且由于被认为缺乏疗效，在学龄期停用非甾体抗炎药。32,59目前尚不清楚这是否与剂量不足或病理生理学改变有关，以及在某些时候，非甾体抗炎药的风险是否可能超过益处。对于每位患者，应仔细考虑长期使用非甾体抗炎药，稳定患者可能需要逐渐减量或停用。

胃酸抑制剂

吲哚美辛和布洛芬是COX酶的非选择性抑制剂。相反，塞来昔布主要抑制COX-2。COX-1在多个组织中表达，其抑制与潜在的严重副作用有关，在接受NSAIDs的BS患者中也有报道。因此，如果开具非选择性COX抑制剂，则应伴有胃酸抑制。如果使用质子泵抑制剂，质子泵抑制剂相关的低镁血症的风险很小，可能加剧肾镁消耗。转换为 H2在这些情况下，建议使用阻滞剂或其他抗酸剂（或COX-2抑制剂）。

支持性治疗

生长障碍是 BS 的常见并发症，通常是初始表现的一部分。饮食支持对于最大化卡路里摄入量和促进最佳生长非常重要。特别是在婴幼儿中，可能需要考虑管饲。喂食管不仅有助于获得足够的热量摄入，还有助于盐补充剂的施用。

K-保留利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，噻嗪类

BS的低钾血症性碱中毒在收集管中产生，由醛固酮介导（由Kleta和Bockenhauer审查）1).因此，保留 K 的利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可以帮助改善 BS 患者的电解质异常，并且已有报道。30,32,68， 69， 70 然而，BS主要是一种盐消耗性疾病，收集管中钠重吸收增强是一种关键的代偿机制。因此，抑制远端钠重吸收的药物会加重盐消耗并有严重血容量不足的风险。可以说，BS中报告的一些猝死可能是由低血容量而不是低钾血症引起的。1因此，我们不建议常规使用这些药物。相反，在个别情况下应仔细考虑它们，并且对于尽管最大限度地使用NSAIDs和盐补充剂进行常规治疗，但电解质异常引起的严重症状的患者可能也应将其用于。

噻嗪类药物偶尔用于减少钙的排泄。没有关于它们在BS中的疗效的数据。此外，远端错综复杂的小管中的代偿性盐重吸收对于维持容量稳态至关重要。因此，BS 中的噻嗪类药物可能导致危及生命的低血容量，不应常规给药。

生长激素

已有生长激素 （GH） 缺乏的 BS 生长失败的报道。28,32,72，73，74 这是否是疾病的固有部分或酸碱和/或电解质稳态改变的继发性并发症尚不清楚，但大多数生长激素缺乏的报告都涉及BS3患者，他们具有最严重的代谢异常。此外，全身性前列腺素升高可能导致生长障碍。在一份报告中，生长激素缺乏症对重组人生长激素补充剂没有反应，直到开始用COX抑制剂治疗。32因此，在开始重组人生长激素之前，应尝试优化代谢控制。

访问的频率和设置

我们建议 BS 患者应在具有肾小管疾病经验的专业中心进行随访，以促进最佳医疗护理（D 级，建议不力）。我们建议，根据临床问题的严重程度，BS患儿和幼儿应至少每3-6个月就诊一次，以确保充分的代谢控制、生长和精神运动发育（C级，弱推荐）。我们建议，治疗已确定且病情稳定的年龄较大的儿童应至少每 6-12 个月就诊一次（C 级，建议性较差）。我们建议成年患者应每 6-12 个月就诊一次（C 级，建议性较差）。我们建议从5岁开始使用适合年龄的量表，每隔2年评估一次QoL（D级，建议性较差）。

儿童随访

在每次随访时，我们建议将病史和检查重点放在脱水、多尿程度、肌无力体征、生长和精神运动发育（C 级，建议性较弱）上。我们建议生化检查应包括酸碱状态（通过血气或静脉总 CO 测量2）、血清电解质（包括碳酸氢盐、氯化物和镁）、肾功能、PTH 和尿钙排泄（C 级，推荐率低）。我们建议评估尿液渗透压以检测继发性NDI（C级，建议性较差）。我们建议至少每 12-24 个月进行一次肾脏超声检查，以监测肾钙质沉着症、肾结石的发生以及继发性梗阻性尿路病的体征（C 级，推荐率低）。对于尽管加大了代谢控制力度（优化非甾体抗炎药和盐补充剂，包括氯化钾）但生长迟缓的儿童，我们建议考虑生长激素缺乏症（C级，建议性差）。

成人随访在每次随访时，我们建议将病史和检查重点放在脱水、多尿程度、肌无力体征、疲乏和心悸（C 级，建议性较差）上。我们建议生化检查应包括酸碱状态（通过血气或静脉总 CO 测量2）、血清电解质（包括碳酸氢盐、氯化物和镁）、肾功能、PTH、尿钙排泄和微量白蛋白尿（C 级，推荐效果弱）。我们建议至少每 12-24 个月进行一次肾脏超声检查，以监测肾钙质沉着症、肾结石的发生以及继发性梗阻性尿路病的体征（C 级，建议性较差）。我们建议对主诉心悸或晕厥（C 级，推荐性较弱）的患者进行进一步的心脏病学检查。于孕妇或计划怀孕的孕妇，我们建议及时制定涉及肾脏病和产科的联合管理计划（C级，弱建议）。

BS，巴特综合征;NDI，肾源性尿崩症;非甾体抗炎药，非甾体抗炎药;PTH，甲状旁腺激素;质量，生活质量。

在BS中，临床和生化特征和并发症因潜在的分子缺陷和个体患者而异。治疗和随访应根据临床表现、病史、发育阶段、分子缺陷以及与患者当地卫生保健提供者密切接触的临床医生专家判断，针对患者量身定制。此外，根据年龄和/或基因型，可能涉及其他职业，如营养师，社会工作者，心理学家，内分泌学家和耳鼻喉科医生。在每次随访时，应解决特定的临床特征并进行生化检查（框3）。在儿童中，还特别强调生长和青春期发育。应寻找非甾体抗炎药的不良反应。在并发疾病的情况下，必须记住，非甾体抗炎药可以预防发烧，从而掩盖传染病的严重性。肾素和醛固酮水平可能有助于评估非甾体抗炎药治疗的充分性。在后续行动期间，非常需要使用针对具体年龄的标准化调查表对生活质量进行常规评估。脱盐微管病患者的第一个小病例系列显示，生活质量评分直接受到不同生化参数（如醛固酮或钾）的影响，因此可能有助于确定未来更好的治疗靶点。

长期结局和并发症关于BS长期结局的数据很少。虽然大多数患者（BS3 除外）存在肾钙质沉着症和高钙尿症，但 BS 中症状性尿石症的患病率似乎相对较低。据报道，BS 患者有肾病范围蛋白尿。28,32,76进行肾活检时，通常显示弥漫性肾小球和肾小管间质病变，伴有肾小球增大和局灶性节段性肾小球硬化。慢性肾脏疾病在 BS 中很常见，BS1 和 BS4 患者可能比 BS2 和 BS3 患者有更严重的慢性肾脏疾病进展。30,65除了分子缺陷本身（特别是在BS4中）之外，其他可能导致慢性肾损伤的危险因素可能是早产/低出生体重，肾钙质沉着症，慢性脱水状态，肾素 - 血管紧张素系统激活引起的与过度滤过相关的进行性蛋白尿，以及非甾体抗炎药治疗。在 BS 患者中，血清钾水平与估计的肾小球滤过率之间似乎没有相关性。30,77一些患者进展为终末期肾病，但缺乏确切的数据。文献中已经报道了一些肾移植。30,78，79，80，81，82，83，84 在所有情况下，电解质异常和多尿都得到纠正，并且没有观察到复发性疾病。

心脏检查/麻醉/运动

低钾血症伴或不伴其他低镁血症可延长 QT 间期，这可能导致室性心律失常的风险增加。在 BS 患者中，有关于心律失常、QT 间期长和猝死的孤立报告，53,85,86因此，心电图应在休息时进行，以评估心律和 QT 间期持续时间。进一步的心脏病学检查，如前所述，用于 GS，42当患者主诉心悸或晕厥（例如动态心电图、负荷心电图）时，或者尽管试图改善生化异常，但心电图异常仍持续存在时，应使用该检查。应仔细考虑减慢窦性心律或影响 QT 间期的药物，例如阴性变时药物，或可能诱发或加重低镁血症的药物，例如质子泵抑制剂、大环内酯类药物、氟喹诺酮类药物、庆大霉素或抗病毒药物。当BS患者接受麻醉时应谨慎。低钾血症和低镁血症可以增强麻醉剂的作用，例如全身麻醉期间的神经肌肉阻滞和区域阻滞中的肾上腺素。然而，没有明确的证据表明术前血钾水平是安全的。在一般人群中，指南建议将钾水平>3.0 mmol/l（镁>0.5 mmol/l）。没有证据表明参加体育运动是有害的。在任何情况下，都应预防血容量不足，额外的盐或电解质，或两者兼而有之，可能会有所帮助。然而，应仔细考虑剧烈运动或比赛练习，特别是在有心脏表现或QT间期延长病史的情况下。

怀孕注意事项

在正常妊娠期间，中期前后血清钾水平降低 0.2–0.5 mmol/l。对于患有BS的孕妇，必须及时制定涉及肾脏病学和产科的联合管理计划，并对治疗进行适当的调整。在妊娠期间，血浆钾的目标水平尚不清楚，但建议其水平为 3.0 mmol/l，并明确承认这在一些患者中可能无法实现。 BS 患者中，妊娠剧吐的发生可能特别危险，因为随后的电解质紊乱可能需要早期胃肠外液体和电解质补充。应告知 BS 孕妇对电解质补充剂的需求增加，肾素-血管紧张素系统阻滞剂是禁忌的，并且不鼓励在妊娠期间使用非甾体抗炎药。建议在分娩期间监测血浆电解质水平。因此，可以考虑在医院分娩以降低孕产妇并发症的风险。迄今为止描述的BS女性及其婴儿的总体结局是有利的。票价：90、91、92、93、94、95 元分娩后，母亲的治疗可能会恢复到基线补充。

患者教育

有关详细信息，请参阅Konrad等人。对 BS 患者及其家属进行疾病特异性教育非常重要。可以通过适合年龄的个人教育，信息传单，基于网络的信息，患者主导的论坛和患者/家庭团体支持活动提供信息。至关重要的是，患者知道在紧急情况下该怎么做。“病假规则”在并发疾病的情况下可能会有所帮助。BS 本身和一部分 BS 患者极早产引起的合并症可能会影响学校表现。根据国家的不同，可能会采取各种措施来支持这些儿童，并应加以利用。某些患者的工作表现可能有限，例如，由于肌肉无力或疲劳。职业治疗师可以帮助患者为他们的个人情况寻找支持。患者可能不愿意向雇主透露他们的病情，因为他们害怕失去工作。然而，应鼓励患者分享有关该疾病的信息，最好通过提供有关BS的教育材料。

结论和观点

BS中涉及的基因的鉴定以及随后对分子病理生理学的见解是相对较新的。因此，来自基因定义队列的长期随访数据是有限的。这凸显了对全面患者登记的需求。随着更多此类数据的出现，我们对自然病程、治疗反应、长期并发症和生活质量的了解将得到改善，从而直接影响患者管理。因此，我们预计，随着时间的推移，这里提出的建议将需要更新和修订。