临床扎推传捷报，JAK抑制剂再就业，溃疡性结肠炎又有新进展

紧跟上市爆款，分析Ⅲ/Ⅳ临床研究情况，评估市场回报风险

疾病简介

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种尚无确切病因的炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)，多发于青壮年人群，本质上是结肠黏膜层浅表弥漫或连续性的炎症，临床表现为消化道症状和发热、虚弱等全身性症状。UC患者病情轻重程度不等，一致的是常会反复发作或持续迁延，因此虽然短期内不至于危及生命，却会给患者日常生活带来极大的不便。关于溃疡性结肠炎的危害，最具讨论度的新闻大概就是某外国首相称病辞职事件了。

UC患病率并不是很高，相关统计显示全球患者超过两百万，中、美、英各国患病人数都在几十万左右。然而如果患者起病时间早、病程漫长，发病部位长期的病变状态会形成反馈加重疾病恶化，中度至重度患者约占50%以上，在患病30年后癌变风险可能高达10%以上，是一种高风险、难治愈的“顽固”疾病。对于患者来说，无论是为了保证日常生活不受发病影响，还是为了阻止疾病进一步的恶化，合理用药治疗都是最简单便捷的方法。

治疗方案

临床上UC治疗的标准目标是减轻患者症状甚至实现无症状，也就是临床概念中的诱导缓解。此外再接受维持治疗以防病情复发。有评估称约40%的UC患者每年都会复发，而且即使接受治疗也并未实现有效缓解。目前UC尚无治愈方法，如果没有出现危重症的病情恶化，大多数患者都在终身服药。

轻度至中度发作通常就诊后可以自行服药治疗。但严重尤其是病情爆发的患者则需要入院进行治疗。UC患者病情的长期迁延会导致疾病持续恶化、药物治疗失效，如果现有推荐的用药方案被证实不能有效控制症状，在严重影响患者生活质量或发生癌变的情形下，如果满足手术条件，患者需进行手术切除病变肠段。手术采用回肠肛门小袋吻合术，将小肠从腹部的开口中转移出来或用于创建与肛门连接的内部小袋，保留正常排便功能。

新机制药物及临床结果

肿瘤坏死因子药物

大分子免疫调节剂开启了生物药物在溃疡性结肠炎领域的应用，但高达60%的患者最终会对TNF治疗失效，开发TNF后线药物势在必行。目前有许多治疗靶点正在探索治疗溃疡性结肠炎的不同阶段，并且已经有多种药物实现了临床积极结果，包括1-磷酸鞘氨醇受体调节剂、抗白细胞整合素、白细胞介素抗体等，小分子药JAK抑制剂(upadacitinib)也做出了令人惊喜的临床结果，或许都将是溃疡性结肠炎的后线有效治疗方案。

以下分机制介绍目前开发的用于治疗中至重度UC患者的新药物，尤其是应用于抗TNF药物治疗也已经无效的患者，将成为这部分患者手术之外的新选择。

UC治疗的小分子及生物药物起效机制

图片来源：doi: 10.7861/clinmed.2021-0080

注：实验设计中常设计为期8-12周的药物诱导期，对诱导治疗产生临床应答的患者进入后续52周左右的维持治疗期，以评估治疗药物在长期维持治疗中的临床缓解疗效和安全性。

评价患者病情缓解的常用指标：Mayo评分是衡量溃疡性结肠炎(UC)疾病活动的指标，即MCS(Mayo Clinical)标准，由4个子评分组成：大便频率、直肠出血、柔性直肠乙状结肠内窥镜集中读片结果和医师整体评估(PGA)，每个评分为0-3分，分数越高表明疾病越严重。将这些分数相加得出总分范围为0-12，分数越高表明疾病越严重。

EBS缓解定义为内窥镜评分0或1；直肠出血子评分为 0；排便频率从基线至少减少 1 分，以达到0或1的子评分；内窥镜子评分范围：0到3，其中0 =正常或非活动性疾病，3 =严重疾病(自发性出血、溃疡)；直肠出血子评分范围：0到3，其中0 =未见血，3 =仅有血通过；大便频率子评分范围：0到3，其中0 =正常次数，3 =至少比正常多 5 次。EBS 的总分范围为0到9(所有子分数的总和)，分数越高表明疾病越严重。

白细胞整合素α4β7抗体中武田制药的Vedolizumab在与阿达木单抗(修美乐)头对头对比治疗中重度活动性UC患者的临床研究中达到主要终点8.8%的治疗差异以及次要终点的显著优势，一度被誉为叫板“药王”的狠角色。相比之下同一机制、α4β7和αEβ7双重靶向的Etrolizumab在几项III期研究中却出现了相反的结果，与英夫利昔单抗的头对头对比也没有获得显著优势，可见在机制上举证出的理论证据不足以支撑药物临床阶段百分百确切有效。

S1P受体抑制剂是UC药物开发中的新兴热门，也是免疫相关治疗的热门靶点，去年获批UC适应症的Ozanimod和辉瑞正在开发中的Etrasimod表现中规中矩，临床缓解和患者用药安全性、耐受性数据都比较合理。

JAK抑制剂类药物在临床中实现了对于抗TNF药物不治的中重度活动性UC患者的病情缓解，唯一的问题在于其挥之不去的副作用限制，如果不能妥善解决副作用危害，在治疗溃疡性结肠炎方面的应用也会受到影响，安全隐患无疑会将这类药物的应用一再地推向更后线，对于适应症的开拓和市场占领都极为不利。

市场分析

以上针对新靶点开发的药物在临床研究中以中度至重度溃疡性结肠炎后线治疗为重心，旨在实现患者在疾病加重或现有药物不治后的病情控制，对现有几种单抗药物的基本状况进行统计，简要汇总表格如下：

无论是胃肠道疾病领域还是免疫治疗领域，由于患病基数大、用药周期长，药物整体市场规模非常可观。由于目前溃疡性结肠炎药物开发思路集中在不同抗炎机制，而炎症反应所涉及的多种疾病也为相关药物提供了多个发展可能性，在开发溃疡性结肠炎治疗的同时常常同时进行克罗恩病、特应性皮炎、类风湿性关节炎等疾病的探索，相关机制中的“FIC”、“BIC”都有着广阔的发展前景。

关于前文中提到的几种未上市或新上市在研药物，结合其临床获益进行定价预测。

注：ICER值意为实现1个质量调整生命年所付出的费用，⽬前美国ICER阈值绝对值的标准是5万美元，英国NICE机构制定的绝对标准是2-3万英镑，国内一般考虑1-3倍GDP的可接受范围

漫长的病情进展带给溃疡性结肠炎患者的是长期的病痛和不便，给新药开发带来的则是更多后线药物入场机会和具有更好疗效要求的入场门槛。同时由于患者遗传因素、体质差异以及饮食习惯差异对肠道疾病的影响等等多种因素叠加，导致病程进展速度并不一致，在应用药物时出现的个体差异也很明显，丰富的适应症产品研发管线正在不断为患者提供多种药物选择。发病人数和就诊率的不断上升意味着市场的不断扩大，有预测称炎症性肠病市场规模将达到100亿以上，届时能否实现广大患病人群疾病的有效缓解甚至治愈，又能否在多种药物中凭借显著优势脱颖而出，都将交给疗效和时间来验证。

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