夜间低剂量右美托咪定预防重症监护病房谵妄的随机对照试验

来源   

Wang CY, Fu PK, Chao WC,et al. Full Versus Trophic Feeds in Critically Ill Adults with High and Low Nutritional Risk Scores: A Randomized Controlled Trial. Nutrients [J]. 2020, Nov 15, 12(11): 3518. doi: 10.3390/nu12113518.

夜间低剂量右美托咪定预防重症监护病房谵妄的随机对照试验

背景　ICU患者发生谵妄预示着住院时间延长、费用和死亡率增加，并可能影响认知恢复。目前还未有研究证明，对无谵妄的ICU成人患者行药物预防干预是否能够降低谵妄发生率。有研究表明使用右美托咪定能够使患者在重症监护室住院期间或停用镇静后48小时谵妄发生率降低。但右美托咪定能否预防重症患者发生谵妄仍不清楚。ICU患者经常发生睡眠中断，在非快速眼动阶段花费更多时间，而减少了慢波睡眠和快速眼动睡眠阶段，并会经历入睡后的觉醒。有研究表明，在非机械通气老年患者中进行极低剂量夜间右美托咪定输液可提高睡眠质量和效率。虽然研究表明采用非药物干预改善睡眠质量与较低的谵妄发生率和持续时间有关，但尚未发现药物干预会影响谵妄发生。因此，本研究假设，对普通内科/外科危重成人患者，夜间给与右美托咪定可预防谵妄并改善睡眠。

方法   该研究是1项前瞻性、双中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。研究对象为在2013年2月24日—2016年1月22日期间，入住Maisonneuve-Rosemont Hospital内外科ICU和Tufts Medical Center内科ICU患者。共纳入374例患者，符合纳排标准并完成最终干预的患者100例。干预组在夜间使用右美托咪定，对照组夜间使用安慰剂（5%葡萄糖）。主要结局指标为ICU住院期间无谵妄的患者比例，谵妄相关结局包括无谵妄ICU住院天数。次要结局指标为睡眠质量。

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）接受间歇性或连续性镇静剂（即咪达唑仑、劳拉西泮或异丙酚）治疗；（3）预计在入组后ICU住院时长≥48小时或更长时间。 

排除标准：（1）出现谵妄（ICDSC>4）；（2）不可逆性脑部疾病史，与因原发性神经疾病或损伤（如颅内出血）入院的严重痴呆症一致；（3）非英语或法语；（4）心率<50，或在没有起搏器情况下出现2级或3级房室传导阻滞；（5）有实施干预的禁忌症（例如，口腔损伤）；（6）苯二氮卓用药史；（7）肝性脑病或终末期肝病（Child-Pugh B或C级）；（8）目前使用右美托咪定或可乐定治疗；（9）预计24小时内死亡；（10）无法获得知情同意；（11）妊娠。

干预措施

干预组：晚上9:30，所有当前镇静剂（即异丙酚、劳拉西泮或咪唑安定）减半，夜间9:30至早上6:15静脉注射右美托咪定0.2 mg/kg/h，每15分钟滴定0.1 mg/kg/h，直到达到RASS评分 -1分的目标或最大速率0.7 mg/kg/h。

对照组：将右美托咪定替换为5%葡萄糖水溶液，其余处理方法同干预组。

结果   夜间使用右美托咪定对ICU住院期间谵妄的影响：使用右美托咪定与无谵妄患者比例呈正相关。右美托咪定组（50例患者中有40例[80%]）的无谵妄患者明显多于安慰剂组（50例患者中有27例[54%]）（OR值为0.44；95%CL为0.23–0.82，图2）。右美托咪定组ICU住院期间无谵妄天数（8[4-11]天）高于安慰剂组（6[2-12]天）（P=0.001）。

夜间使用右美托咪定对睡眠质量的影响：睡眠评估（LSEQ评估）得分无统计学差异（平均差异为0.02；95%置信区间为0.42–1.92）。患者自我报告显示，前1天晚上服用右美托咪定的患者比服用安慰剂的患者感觉不那么疲劳。 

右美托咪定组患者昏迷时间占研究总天数的比例较低（P=0.009）。右美托咪定组在ICU无昏迷时间的中位天数（10[2-14]）高于安慰剂组（9[2-13] ，P=0.02）。右美托咪定组在目标RASS评分为-1分时的夜间评估总时间比例更高（55% vs 24%，P=0.0001）。在夜间，两组患者的疼痛水平相似（P=0.12）。在疼痛患者中，接受右美托咪定治疗的患者出现严重疼痛的比例较小（40% vs 66%，P=0.04）。

入院期间的用药结局：右美托咪定（8.0±3.1 mL/h）组最大药物输注率高于安慰剂组（9.1±2.9 mL/h,P=0.20）。两组患者接受异丙酚或咪达唑仑输注比例和使用时间相似，右美托咪定组的异丙酚平均使用剂量更低（P=0.001）。右美托咪定组使用芬太尼的患者较少（76% vs 94%，P=0.02），两组芬太尼的使用时间和平均输注率均无差异。右美托咪定组大剂量皮质类固醇的使用率更高（44% vs 16%，P=0.002）；抗精神病药和口服镇痛药的使用情况相似。

临床结局：两组的机械通气持续时间、ICU住院时间和住院时间以及ICU和住院死亡率差异无统计学意义。

两组出现药物不良反应情况：两组中出现心动过缓、低血压或心动过缓和低血压的患者人数相似，差异无统计学意义。

讨论   

该研究表明低剂量使用右美托咪定是安全的，夜间给予低剂量右美托咪定可降低谵妄发生率，并减少昏迷时间和阿片类药物需求量。研究显示使用右美托咪定更易达到最佳镇静效果，综合考虑镇静时间比例和中长期结果等因素，可能会进一步促使临床医生更积极地减少镇静剂使用，或选择像右美托咪定这样的镇静剂来维持清醒。两组患者自我报告的睡眠质量无变化，右美托咪定可能影响睡眠质量的方式，及睡眠质量与谵妄发病率间关系尚不清楚，需进一步研究。多导睡眠图（PSG）是评估ICU和非ICU环境下睡眠质量的金标准方法，但是该研究的患者大多为机械通气患者，他们的睡眠模式极有可能受到严重干扰，但目前尚不存在能很好反映机械通气患者睡眠质量的方法，因此研究存在一定的局限性。

导读思考

ICU成人谵妄是威胁患者预后重要因素之一，但是迄今为止，尚无一套安全有效的药理学方案来预防或治疗ICU成人谵妄。由于目前对ICU成人睡眠-谵妄关系的理解仍处于初步阶段，以及一些评估工具的局限，右美托咪定与睡眠质量之间关系尚不明确。浅镇静被广泛倡导，该研究的结果可能会进一步促使临床医生更积极地减少镇静剂使用，或选择像右美托咪定这样的镇静剂来维持清醒，并且为日后我们对于ICU患者的镇静管理提供借鉴依据，为临床医务人员预防和治疗ICU谵妄提供新的思考和借鉴。

导读推荐文献

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