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诺如病毒，你了解吗？

2022

06/03

癌图腾

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诺如病毒，这个看似不熟悉的名字其实离我们的生活很近，我们大家或许都曾感染过诺如病毒。诺如病毒感染好发于冬季，以呕吐为主要的临床症状，因此其感染引发的疾病也被称为“冬季呕吐病”。

诺如病毒，这个看似不熟悉的名字其实离我们的生活很近，我们大家或许都曾感染过诺如病毒。

诺如病毒感染好发于冬季，以呕吐为主要的临床症状，因此其感染引发的疾病也被称为“冬季呕吐病”。诺如病毒的感染力极强（图1），主要通过粪口途径传播，普通的消毒剂，常见的高温低温都难以将病毒杀灭。由于其超强的感染力，极易在学校、医院等聚集场所爆发。诺如病毒毒株种类极多，疫苗、抗病毒药物等都不能彻底降服它们。各个年龄段的人群普遍易感，对儿童的影响最大，据估计，每年有数百万人感染诺如病毒。WHO调查结果表明诺如病毒感染引起发达国家90万儿童就诊，发展中国家20万5岁以下儿童的死亡。在中国，五岁以下腹泻儿童中，诺如病毒检出率为15%左右。对这个近年来频繁引起感染的病毒，我们又了解多少呢？

图1. 诺如病毒的感染力

一、生物学性状

诺如病毒，过去称为诺瓦克病毒（Norwalk Viruses, NV），2002年国际病毒分类学委员会（ICTV）将该病毒重新命名为诺如病毒，属于人类杯状病毒科，诺如病毒属。虽然诺如病毒近年才因频繁引发的群体性感染事件被人们关注，但其实科学家对这种病毒的认知早于其他胃肠炎病毒。1972年，科学家们在美国俄亥俄州诺瓦克地区的一次肠胃炎爆发期间收集的粪便标本中发现了诺如病毒颗粒，是人类历史上第一个被证明能引起胃肠炎的病毒。它通常存在于人类及动物肠道内，经粪便排泄而进入环境，广泛分布于水体、食物及其他环境中。病毒颗粒27nm大小、无包膜，呈球形（图2）。

图2. 诺如病毒电镜图片

诺如病毒的遗传物质为长度约7.6kb的单股正链RNA，基因组的5’端与病毒蛋白VPg连接，3’端存在多聚腺苷化，含有三个开放读码框（ORF），编码8个病毒蛋白（图3）。ORF-2和ORF-3分别编码病毒结构蛋白，病毒蛋白1 (VP1)和VP2。成熟的病毒颗粒包含90个VP1二聚体，组成二十面体对称结构，并在病毒表面形成空洞或杯状结构。ORF-1编码一种前体蛋白，该前体蛋白随后被水解成6种非结构蛋白，包括蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶等。诺如病毒型别非常多，通过对VP1氨基酸测序人们发现诺如病毒至少有6个基因组（基因组I [GI]到GVI）和40个基因型，这些型别还在不断的突变，它的持续进化，是诺如病毒对抗人类免疫系统选择压力的结果。

图3. 诺如病毒基因模式图

二、诺如病毒的感染途径（粪-口途径）

诺如病毒感染者的粪便和呕吐物中含有大量病毒，在发病前和临床症状消失后都有大量的病毒随着粪便排出，时间可超过2周。诺如病毒在密闭场所中（如托幼机构、幼儿园、学校、养老院、游船等）传播速度快，易引起暴发（图3）。食用被诺如病毒污染的食物或饮用被病毒污染的水，手被病毒污染后未彻底洗净，再接触到自己的口腔都可能被感染。接触了感染诺如病毒的患者尤其容易被感染，如照顾患者或与患者分享食物或共用餐具等都会感染诺如病毒。

图4. 诺如病毒爆发常见场所

三、诺如病毒感染的生物学机制

人类感染诺如病毒后可以产生免疫力，自然感染情况下产生的对同型别病毒的保护可以持续4.1年到8.7年。有些人可能对诺如病毒感染具有天生的抵抗力，这种诺如病毒感染的抵抗力可能具有遗传性。而这种遗传性取决于组织血型抗原（HBGAs）的自然变异及其在胃肠道黏膜上皮表面的表达情况。诺如病毒把表达在胃肠道表面的HBGAs作为感染细胞表面的受体。也有部分诺如病毒型别感染不依赖HBGAs受体，而是与肠道细胞成熟度相关，这些病毒型别的受体目前还不清楚。机体对不同型别的诺如病毒不具有交叉免疫保护能力或者交叉保护能力弱，人体会反复感染诺如病毒。

四、诺如病毒感染后临床症状

1. 无症状感染者

诺如病毒感染后，有一部分人并没有临床症状。研究报道，在尼加拉瓜的里昂地区儿童粪便中，诺如病毒的检出率达到11.7%，在墨西哥郊区生活的儿童中，粪便诺如病毒检出率高达49.2%。部分地区在感染爆发时，无症状者与有症状者粪便中诺如病毒的检出率相同。这种现象并不只存在于欠发达国家和地区，发达国家和地区同样存在许多诺如病毒的无症状感染者，在法国和英国的流行病学调查显示，3-5岁的儿童，诺如病毒无症状感染者达到25%。

2. 一般症状感染者

大多数人感染诺如病毒后，症状轻微，主要表现为呕吐和腹泻，其次为恶心、腹痛、头痛、发热、畏寒和肌肉酸痛。诺如病毒引起的急性肠胃炎，潜伏期相对较短，一般在感染后12至48小时出现症状。儿童患者呕吐的症状更多，成人患者腹泻的症状偏多，一天内腹泻多为4至8次，粪便为稀水便或水样便，无粘液脓血。在经济条件较差的地区，一些患者可能死于呕吐腹泻引发的脱水，在经济发达医疗条件好的地区，仍然有部分高龄患者和婴幼儿死于诺如病毒感染引发的坏死性肠炎，也有成人死于诺如病毒感染引发的缺血性结肠炎的报道。

3. 免疫缺陷患者

免疫缺陷患者更容易感染诺如病毒，且感染后病情严重，持续时间长。器官移植患者会因为免疫抑制剂的使用而更容易使诺如病毒长期持续性的存在于体内（长达六个月以上），并引发严重的腹泻等一系列相关症状，甚至导致死亡，反复的诺如病毒感染还较难与移植免疫排斥反应相区分而延误治疗。其他的免疫抑制患者，例如造血干细胞移植，慢性淋巴瘤白血病患者及艾滋病患者诺如病毒的感染率都增加，且症状严重。

4. 异常症状者

除了常见的临床症状，诺如病毒感染还可能引起一些非常特殊且少见的临床症状。研究人员在部分流感患儿的咽喉部检测到诺如病毒的存在，这些儿童的呼吸道症状早于消化道症状出现，在诺如病毒感染的早产儿呼吸道内也检测到了诺如病毒。一位急性骨髓性白血病的24个月大的患儿，在慢性感染诺如病毒后出现了嗜血细胞淋巴组织增多症。一例接受肾脏移植手术的患者在感染诺如病毒时出现了粒细胞减少和发热的症状。一例诺如病毒感染引发病毒性胃肠炎的患者出现了溶血性尿毒综合征。缺血性结肠炎与诺如病毒感染也高度相关。还有研究报道了一例成人和四例儿童诺如病毒感染引发一过性肝细胞损伤，转氨酶水平升高的案例。还有研究报道了诺如病毒感染后患者出现了关节炎、肠易激综合征、儿童炎症性肠炎恶化、中枢神经系统的异常和永久性的神经后遗症、癫痫等症状。虽然这些临床表现和诺如病毒感染之间的关系尚未被完全证实，但是这些症状在诺如病毒感染的患者中出现的频率要高于正常对照组。

五、诺如病毒感染的预防

1. 非特异性预防

勤洗手：保持良好的手卫生是预防诺如病毒感染和控制诺如病毒传播最重要和最有效的措施。接触疑似感染区域和进食之前应按照6步洗手法正确洗手，用肥皂和流动水至少洗20秒（图5）。需要注意的是，消毒纸巾和免冲洗的手部消毒液不能代替有效的洗手。

图5. 6步洗手法 (新华社发)

注意隔离：如果感染诺如病毒，应对感染者进行隔离。患病家人应尽量不要和其他健康的家人近距离接触。诺如病毒引起的胃肠炎病人患病期间最好主动居家隔离至症状完全消失后2天，避免传染给其他人。尤其是从事服务行业人员和集体机构人员，如厨师、护工、学校和幼儿园教师更应严格隔离。

多消毒：认真清洗水果和蔬菜，正确烹饪食物，尤其是食用贝类海鲜等高风险感染诺如病毒的食品应保证彻底煮熟。发生诺如病毒胃肠炎聚集性或暴发疫情时，应做好全面消毒工作，重点对被患者呕吐物、粪便等污染物污染的环境物体表面、生活用品、食品加工工具、生活饮用水等进行消毒，最常用的是含氯消毒剂。

正确处理呕吐、污染物：该病毒对酒精不敏感，因此，患者的呕吐物或腹泻物污染物体表面或地面时，应迅速清理并用含氯消毒液消毒！实施消毒前，需先疏散无关人员。消毒剂具有一定的毒性刺激性，配制和使用时应注意个人防护，应戴防护眼镜、口罩和手套等。用沾取含氯消毒液（有效氯浓度为5000mg/L～10000mg/L）的纱布、抹布等一次性吸水材料完全覆盖污染物，小心清除干净。清理的污染物按医疗废物集中处置，或在含有效氯5000mg/L的消毒液中浸泡30min后处理。也可在厕所马桶中倒入足量的含氯消毒液（有效氯浓度为5000 mg/L～10000mg/L），作用30min以上，再冲入下水道。清洁中使用的拖把、抹布等工具以及盛放污染物的容器等都必须用含有效氯5000mg/L的消毒液浸泡30min后彻底冲洗，才可再次使用。集体单位打扫厕所和卫生间的拖把应专用。在消毒和清洁过程应尽量避免产生气溶胶或扬尘。消毒剂具有一定的腐蚀性，注意消毒后用清水擦拭，防止对消毒物品造成损坏。由于大多数情况下诺如病毒是自限性疾病，在护理得当的情况下，1-3天即可自愈，只要注意卫生，防范扩散，理性应对即可。

2.特异性预防

诺如病毒疫苗的研发一直存在着巨大的争议，因为我们不清楚诺如病毒疫苗能在公共健康方面能带来足够的经济效益。有研究模型显示，如果疫苗的保护效力可以达到50%，并持续12个月，每个患者的疫苗投入为50美元，但是可以节约大概1000到2000美元的相关医疗费用。因此，如果不考虑疫苗开发过程中所面临的免疫人群遗传差异、病毒突变等问题，诺如病毒疫苗研发是一件非常值得的公共健康投资。

目前应用VLP作为免疫原而进行的诺如病毒疫苗研究取得了较大的进展。将疫苗注射黑猩猩四个月之后，黑猩猩可以抵抗再次感染，虽然可以在排泄物中找到病毒，但是没有临床症状。在另一项研究中，接种诺如病毒VLP疫苗的黑猩猩，在接种后6个月和18个月都能有效的抵抗静脉注射的诺如病毒。尽管诺如病毒疫苗的研发面临很多障碍，但是人们依然对其兴趣浓厚，多项临床试验正在进行。以其中的一项为例，将VLP及其他激动剂等制成干粉，通过鼻腔吸入后，可以刺激机体产生有效抗体，并且刺激机体产生了记忆性T细胞，此疫苗具有安全性及剂量依赖性。疫苗接种者口服大量诺如病毒后，相对于安慰剂组，疫苗接种组发病率降低50%。目前，人们也将诺如病毒与其他免疫原联合使用，已经开发出了人轮状病毒重组VP6和诺如病毒VLP的二联疫苗，以及二价诺如病毒和戊型肝炎病毒二联疫苗。由于诺如病毒不断的突变，使得诺如病毒多价联合疫苗变为未来的发展趋势，就像对抗流感病毒一样，我们需要频繁的改变疫苗的抗原来适应病毒进化。

六、诺如病毒感染的治疗

诺如病毒感染尚没有特效治疗方法！只需对症治疗，补液时，如果能口服者尽量使用口服补液，盐补液，不含咖啡或酒精的运动饮料也可临时代替补液。不能口服者或腹泻导致严重脱水者，应尽快到医院接受静脉输液。不必禁食，鼓励进食营养丰富、且易消化的食物，并加一些蔬菜、水果等。一般不建议使用止泻药和止吐药。目前，并没有可以临床应用的被证实有效的特异性疫苗和特效药物！使用抗生素，不仅毫无作用，还会帮倒忙！

参考资料：

1. https://www.cdc.gov/rotavirus/clinical.html

2.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168160513005394

3.https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/norovirus

4.https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/rotavirus/symptoms-causes/syc-20351300

5.https://www.who.int/zh/news/item/03-12-2015-who-s-first-ever-global-estimates-of-foodborne-diseases-find-children-under-5-account-for-almost-one-third-of-deaths

6. 张凤民，肖纯凌，彭宜红. 北京大学医学出版社《医学微生物学》第4版

7. Robilotti E, Deresinski S, PinskyBA. Norovirus. Clin Microbiol Rev. 2015 Jan;28(1):134-64. doi:10.1128/CMR.00075-14. PMID: 25567225; PMCID: PMC4284304.

来源：生物制品圈 2022-03-27