浅析抑制肿瘤免疫新靶点PCSK9从而提高CD8+T细胞抗肿瘤活性的新机制

文献题目  

Potentiating CD8+T cell antitumor activity by inhibiting PCSK9 to promote LDLR-mediated TCR recycling and signaling

关键词  

CD8+T细胞, LDLR, PCSK9, TCR, 肿瘤免疫治疗, 肿瘤微环境

全部作者  

Juanjuan Yuan, Ting Cai, Xiaojun Zheng, Yangzi Ren, Jingwen Qi, Xiaofei Lu, Huihui Chen, Huizhen Lin, Zijie Chen, Mengnan Liu, Shangwen He, Qijun Chen, Siyang Feng, Yingjun Wu, Zhenhai Zhang, Yanqing Ding, Wei Yang

发表期刊  

Protein & Cell

影响因子  

14.870

出版时间  

2021年2月

文章简介  

南方医科大学的杨魏、丁彦青和张镇海团队从胆固醇代谢通路入手，探讨了肿瘤微环境（TME）中肿瘤前蛋白转运酶枯草溶菌素9（PCSK9）调控CD8+T细胞LDLR-TCR的作用机制。研究发现低密度脂蛋白受体（LDLR）在调节CD8+T细胞抗肿瘤活性中发挥关键作用。除了由LDLR介导的胆固醇摄取参与T细胞活化和克隆扩增外，研究团队还发现了LDLR在CD8+T细胞中的非经典调控功能：LDLR与T细胞抗原受体（TCR）复合物相互作用并调节TCR循环和信号传导，从而促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的效应功能。

此外，研究人员发现TME中肿瘤细胞来源的PCSK9与LDLR结合阻止LDLR和TCR循环至质膜，下调CD8+T细胞LDLR水平和TCR信号传导，抑制CTL的效应功能。肿瘤细胞中PCSK9的基因缺失或药理抑制可通过减轻对CD8+T细胞的抑制作用增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性，从而抑制肿瘤进展。

PCSK9/LDLR既往被确定为高胆固醇血症的靶点，但本研究强调PCSK9/LDLR也可能是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

研究背景  

CD8+T细胞是杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞，在肿瘤免疫监视中发挥重要作用。基于提高CD8+T细胞活性的免疫疗法已成为最突出的肿瘤治疗策略之一，但其疗效在不同恶性肿瘤和个体之间存在很大差异，有必要进一步探索免疫治疗的调节机制和预后因素。

受抗原刺激后，外周CD8+T细胞将转移至TME介导抗肿瘤免疫。然而，TME具有许多主要由免疫抑制性基质细胞、骨髓细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞本身介导的免疫抑制特性，限制了CD8+T细胞的抗肿瘤活性。虽然这些免疫抑制细胞是免疫治疗失败的主要原因，但缺乏营养物质——如葡萄糖和氨基酸，以及TME中的缺氧也与CD8+T细胞功能障碍相关。

此外，细胞代谢调节已被证明对T细胞分化和效应功能至关重要。既往研究表明，TME的代谢调节在CD8+T细胞抑制和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。作为代谢调节的主要组成部分，胆固醇代谢对于CD8+T细胞活化、克隆扩增和效应功能尤其重要。最近的研究也强调了细胞胆固醇代谢在调节CD8+T细胞抗肿瘤疗效中的重要性。然而，TME重编程CD8+T细胞胆固醇代谢的机制，以及它们在多大程度上影响肿瘤免疫逃逸，仍然未知。

研究思路  

主要研究结果  

一、LDLR缺失抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性

二、LDLR对CD8+T细胞效应功能的调节不完全依赖于LDL/胆固醇

三、LDLR与TCR相互作用并调节CD8+T细胞中的TCR信号传导

四、通过抑制PCSK9促进LDLR介导的TCR循环和信号传导可增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性

五、抑制PCSK9增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性

机制结论  

本研究主要阐述了PCSK9-LDLR-TCR轴对CD8+T细胞抗肿瘤活性的调节作用。LDLR对于CD8+T细胞活化、克隆扩增和效应功能至关重要。除了摄取LDL的经典作用外，LDLR还可以与TCR复合物的CD3亚基相互作用并调节TCR循环和信号传导。PCSK9作为LDLR的负调节因子，可以与LDLR结合，阻止LDLR和TCR循环至质膜。抑制PCSK9可增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性，表明PCSK9-LDLR-TCR轴是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

文献抄读： 宋雨嘉

 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

2021级博士研究生

专家点评

发现新靶点

作为细胞代谢的主要组成部分，胆固醇代谢对于有效的T细胞免疫反应的作用尚存在争议，需要更多的研究阐明其中机制。本文通讯作者之一杨魏2016年作为第一作者发表于Nature的题为Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism的文章证实抑制胆固醇酯化酶ACAT1活性可增加细胞质膜胆固醇水平，增强小鼠CD8+T细胞的抗肿瘤反应。

本研究为解释TME中与TME中的CD8+T细胞内胆固醇存在的差异，聚焦于胆固醇代谢另一重要途径——LDLR介导的胆固醇摄取，提出LDLR不依赖于经典的胆固醇转运功能，而是作为膜蛋白直接与TCR相互作用调节CTL效应功能。除了阐明LDLR调节CD8+T细胞功能的具体机制外，该研究另一方面解释了TME中肿瘤细胞衍生的PCSK9如何下调CD8+T细胞中LDLR表达导致肿瘤免疫逃逸。此外，在小鼠体内初步评估了PCSK9抑制剂单独或与PD1抗体联合用于抗肿瘤治疗的可能性。

本研究发现了脂代谢调节因子PCSK9-LDLR可能成为肿瘤免疫治疗潜在靶点，提出了TME通过重编程CD8+T细胞介导肿瘤免疫逃逸的可能机制。

老药新用

PCSK9通过与质膜上LDLR结合，共同转运至溶酶体使LDLR降解，破坏LDLR循环至质膜再利用，导致血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。文章中提及2020年11月发表于Nature一项研究发现PCSK9可与MHC-I相互作用并破坏其循环至肿瘤细胞表面，表明PCSK9可作为癌症免疫治疗的有效靶点。

这两项研究从不同机制论证了PCSK9以非胆固醇代谢方式介导肿瘤免疫逃逸，且抑制TME中的PCSK9可提高CD8+T细胞杀伤肿瘤能力。作为新型降脂药，PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液和阿利西尤单抗注射液已在美国、欧盟以及我国获批上市。这些研究提示了PCSK9抑制剂在肿瘤免疫治疗中良好的应用前景。

目前全球有3项PCSK9抑制剂用于肿瘤治疗的临床试验（NCT04862260、NCT04937413、NCT05128539）正在招募患者中，其中我国君实生物发起的“评估重组人源化抗PCSK9单克隆抗体(JS002)联合特瑞普利单抗治疗晚期癌症患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I期临床研究”（NCT05128539）是首个用于肿瘤患者的PCSK9抑制剂联合免疫治疗的临床试验。

当前大量证据支持靶向TME中异常胆固醇代谢可调节机体抗肿瘤反应，但TME中的胆固醇代谢与肿瘤细胞和免疫细胞间复杂的调控机制仍有很多问题尚未解决。

例如：TME中胆固醇含量受到哪些机制调控？TME中，肿瘤细胞和各类免疫细胞的胆固醇代谢是如何调节的，对免疫细胞的抗肿瘤功能有怎样的影响？经LDLR外源摄取的胆固醇与胞内胆固醇对于细胞生长和发挥功能哪个更为重要？TME局部的胆固醇代谢与外周循环系统中胆固醇代谢是否相关，如何相互影响？作为质膜的重要组成成分，胆固醇对于细胞维持正常结构和功能必不可少，在什么范围内调节胆固醇代谢可最大程度抑制肿瘤生长而避免其他不良反应？此外，代谢通路上的关键分子（类似于本文中的LDLR）可发挥除代谢调节外的“非经典”功能，可能以多种方式协同调控肿瘤TME，全面探索相关机制有利于开发更多有效的抗肿瘤治疗方法。

因此，胆固醇代谢与肿瘤免疫调控的相关机制仍待进一步研究。

点评专家：温倜教授

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科教授

硕士研究生导师，主要研究方向肿瘤免疫治疗机制及疗效因子预测研究，美国MayoClinic博士后，辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才，沈阳市高层次人才拔尖人才，中国抗癌协会肿瘤胃肠病学专业委员会青年委员，辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常务委员。

主持国家自然科学基金2项，作为第一完成人获2018年辽宁省自然科学学术成果奖一等奖，作为共同完成人获辽宁省科技进步一等奖、二等奖，辽宁医学科技二等奖等。在Cancer Immunology Research等杂志发表第一或通讯作者SCI论文15篇。