针对9-14岁中国女孩！默沙东启动九价HPV疫苗III期临床研究

近日，药品临床试验登记与信息公示平台官网显示，默沙东登记了一项九价HPV疫苗（Gardasil 9）的III期临床试验，具 体为：在境内9至14岁女孩人群中增加2剂免疫程序（0,6-12月），用于预防由HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌及相关癌前病变、肛门和生殖器病变、宫颈细胞学检查结果异常以及持续感染。

图片来源 ：药物临床试验登记与信息公示平台

这是一项随机开放、平行分组的III期临床，以三剂免疫程序接种九价HPV疫苗（V503）的20至26岁中国女性为对照，在9至14岁中国女孩中评价V503两剂免疫程序的免疫原性和安全性，计划招募1500名9至26岁女性。

第I阶段主要目的是：证明九价HPV疫苗的两剂免疫程序（0,6-12月）在9至14岁女孩中诱导产生的每种疫苗型别竞争性Luminex免疫分析方法（cLIA）抗体几何平均滴度（GMTs）非劣效于三剂免疫程序（0、2、6月）在20至26岁女性中诱导产生的抗体GMTs。

第II阶段主要目的：通过最后一剂疫苗接种后第12、24、36、48、60和72个月时cLIA抗体GMTs和cLIA抗体血清阳性率，总结9至14岁女孩按照两剂免疫程序接种9vHPV疫苗后的抗体持久性。

Gardasil 9是由默沙东开发的一款九价HPV疫苗，已获FDA批准用于9-45岁人群（男性和女性）预防HPV相关疾病。2018年4月，该产品进入中国市场，用于16-26岁女性的预防接种。自上市以来，Gardasil 9在国内供不应求。

接种HPV疫苗，十几年后会怎样？3个重磅研究告诉你

HPV疫苗，可以说是人类第一种可以有效预防癌症的疫苗，不仅能有效预防因高危型HPV感染引起的宫颈癌，也能预防类似原因引起的肛门癌、阴茎癌等多种癌症。

也就是说，不论男女，都能通过接种HPV疫苗受益（只不过，目前世界大部分国家，包括中国在内，还是“女士优先”）。

随着科普宣传普及，很多人都想知道这两个问题：HPV疫苗到底值不值得打？效果到底有多好？

到今年，距离人类第一支HPV疫苗上市（2006年）已经过去了15 年。科学家们还真的找到了大量在这15年间进行了疫苗接种的人，研究了他们的情况后，得出了很值得我们参考的结论。

这篇，我们就结合3个最新、最权威的世界重磅研究，来详细说说。

几乎所有的宫颈癌（99.7%）都与HPV感染有关，通过接种疫苗，预防HPV感染，可以有效预防宫颈癌。

那么在真实世界中，HPV疫苗的预防效果如何呢？

2021年10月，世界权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一份瑞典科学家的研究。

这份研究包含了瑞典超过160万女性十几年的跟踪结果，时间跨度长，样本量也很大，可以说是一项“里程碑研究”[1]。

（论文题为《接种HPV疫苗与浸润性宫颈癌风险之间的关系》，截图来源：nejm.org）

研究人员在2006~2017这11年间，对瑞典大约167.3万名10~30岁女性进行了追踪，并筛查、评估她们是否患有宫颈癌，直到她们满31岁。 

看下面的图表，你肯定不难发现：接种HPV疫苗，能显著降低宫颈癌发病率，并且越早打越好。

更具体地说：

• 在被追踪的11年间，167万名女性中超过50万接种了HPV疫苗；

• 接种人群中有19人被诊断为宫颈癌，累计发病率分别相当于47例/10万女性，未接种人群中，有538人被诊断出宫颈癌，累计发病率相当于94例/10万女性[1]；

• 在调整了年龄因素、居住地、教育程度、家庭情况和相关病史等影响因素后，总体来看，接种HPV疫苗的女性宫颈癌发病风险显著降低了63%[1]！ 

• 如果在17岁之前接种疫苗，发病率下降幅度高达88%[1]！

上面这个研究中，瑞典女性接种的几乎都是四价HPV疫苗（预防HPV6、HPV11、HPV16和HPV18这4种高危型HPV感染），那是不是“价高”的疫苗，才会有这么好的效果呢？

这个问题，另一项英国的研究说清楚了。

英国在2008年开展了二价HPV疫苗接种计划，为12~13岁女孩提供常规疫苗接种，并为14~18岁少女提供补充接种。

就在2021年11月，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发表了一项英国研究人员的成果，这也是迄今为止最大规模、最长时间的关于宫颈癌疫苗的真实世界数据[2]。

（论文题为《英国HPV疫苗接种计划对宫颈癌和3级宫颈上皮内瘤样病变发病率的影响：一项基于注册资料的观察性研究》，截图来源：the Lancet）

研究团队评估了2006~2019年这13年间，居住在英格兰的20~64岁女性的宫颈癌和宫颈癌前病变的诊断数据，并设置了7个组进行分析，发现：

• 最基础的二价疫苗，如果是在16~18岁接种，疫苗预防宫颈癌的有效率为34%，预防重度宫颈上皮内瘤变（CIN3）的有效率为39%；如果是12~13岁时接种的，这两个数字分别高达87%和97%[2]；

• 但是，即便是九价的HPV疫苗，如果是30岁之后接种，虽然仍然会有效果，但是有效率远远不如在年轻时接种二价HPV疫苗[2]。

总结一句话：HPV疫苗，“早接种”比“价次高”更重要。

其实，世界卫生组织早在2017年就明确指出：

现有证据表明，从公共卫生角度，二价、四价和九价疫苗在免疫原性，预防16型、18型（高危型）HPV相关宫颈癌的效力和效果方面无差别，三种疫苗都可预防大多数的相关癌症[3]。

这对于我们的实际行动，也很有指导意义：

如果你家有9岁以上的女儿，可以让她先接种二价、四价疫苗，真的不必等16岁之后接种九价疫苗。

毕竟，比起未来“可能更好”的保护，还是早接种能早受益，不是吗？

既然要早点打，那HPV 疫苗的保护效力能维持多久呢？会不会打得早，失效也早？

针对这个问题，《柳叶刀》子刊《柳叶刀感染》上，发表了一项来自芬兰的研究。

这项研究经历了长达12年的随访，发现接种二价HPV疫苗的女性，在接种12年时，仍然可以检测到HPV疫苗诱导的抗体滴度[4]。

（论文题为《由二价或四价HPV疫苗诱导的中和抗体的可持续性及其与疗效的相关性：对两项随机、双盲、多中心、3期试验数据的联合随访分析》，截图来源：The Lancet Infectious Disease）

HPV疫苗上市到目前也就15年时间，我们还无从得知更长时间范围内的保护效力。但至少从目前来看，保护效力令人满意，也不存在需要接种加强针的情况。

不过，这里还要啰嗦一句：接种了HPV疫苗不等于“再也不用担心宫颈癌”，还是要定期做好筛查[5]。

宫颈癌筛查建议：

（1）有性生活的，且年龄在21~29岁女性：每3年进行一次细胞学筛查；

（2）30~65岁女性：有条件的，推荐每5年进行一次细胞学检查和HPV·DNA联合检测，条件不充分的，可以每3年进行一次细胞学检查；

（3）65岁以上女性：如果既往多次筛查结果为阴性，就根据个体差异或者遵医嘱选择是否筛查。

你可能还想问：这都是国外的案例，我们国家自己的呢？

目前我国国产的HPV疫苗（目前只有2价HPV疫苗），在III期临床试验中也展现出了良好的安全性和保护力结果[6]。

这项临床试验始于2012年11月，纳入了超过七千名女性志愿者，她们被随机分配到疫苗组（接种国产二价HPV疫苗）或对照组（接种戊肝疫苗作为对照）分别在第0、1、6个月时各接种一剂疫苗。

经过了42个月的随访，发现国产二价HPV疫苗[6]:

• 预防癌前病变的有效率为100.0%（疫苗组0/3306 ，对照组10/ 3296）；

• 预防HPV16/18型持续感染的有效率为97.8%（疫苗组1/3240，对照组45/3246）。

也就是说，经过17年的研发，我们的科研人员为中国女性带来了一种高效安全的HPV疫苗。这对于我国普及HPV疫苗接种，是利好的消息！

在国内很多地区，比如广东省、四川成都等地，都已经开始为适龄的女孩免费接种HPV疫苗。相信未来，更多的城市和地区都会加入这个行列。

城市和地区以及当地接种政策↓

江苏无锡、江苏连云港：自2021年12月启动HPV疫苗免费接种项目，为初二学段女生提供2剂次国产二价HPV疫苗的免费全程接种。

广东：2022年起，具有广东省学籍、9月起新进入初中一年级且未接种过HPV疫苗的14周岁以下女生可免费接种。

四川成都：对于13~14岁的在校女学生由财政资金给予600元/人的疫苗接种补助，接种者可以在国产/进口2价和进口4价HPV疫苗中自主选择。补助后的疫苗费差额和疫苗接种服务费（2元/剂）由受种者家长（监护人）承担。

内蒙古鄂尔多斯市：13~18岁女性免费接种三针HPV疫苗（接种周期为0月、1月、6月），民众仅需缴纳接种服务费。

山东济南：年龄≤14岁（15周岁之前）且无HPV疫苗接种史的在校七年级女孩，可以免费接种。 

四川省阿坝汶川县和马尔康市：将在未来3年免费为9~14岁的适龄女孩接种。

就在2020年，WHO发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，设定到2030年时，HPV疫苗接种覆盖率达90%、筛查覆盖率达70%以及宫颈癌前病变和宫颈癌治疗可及性达90%。

这里的“HPV疫苗覆盖率”，指的是到2030年时，所有国家达到15岁之前的女孩有90%接种HPV疫苗[7]。

也就是说，如果你接种了HPV疫苗，那么你不仅保护了自己，也对人类消除宫颈癌的美好未来，贡献了一份力量。