《阿尔茨海默病诊疗中国专家共识》！

来源：IVD工具人

编者按：

随着老龄化社会的到来，阿尔茨海默病（AD）给全球公共卫生系统带来了沉重的社会和经济负担。早在出现典型症状的前20多年，AD患者的脑组织就可能发生一系列的病理、生理变化，包括轻度认知障碍（MCI），即AD 源性MCI，是最早有临床症状的阶段，也成为AD 早期检测、诊断和防治最重要的窗口期。

福建医科大学附属协和医院神经内科的陈晓春等专业医师汇编了《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》（以下简称为《共识2021》），以期为AD早期诊断、早期干预和精准治疗提供指导方案。

关键词：AD—阿尔茨海默病，MCI—轻度认知障碍，Aβ—淀粉样蛋白，P-tau—磷酸化tau蛋白。

中国是世界上痴呆患者最多的国家，痴呆给公共卫生系统带来了沉重的经济和社会负担。阿尔茨海默病 (Alzheimer′s disease, AD)是最常见的痴呆类型，由于起病隐匿、早期诊断困难，导致认知障碍、精神行为问题和社会及生活功能丧失。而轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD 痴呆转归的高可能性。调查显示，中国60岁以上人口中痴呆患者约有1507万，其中AD 约983万人，MCI约3 877万人。

AD 的发展分为三个阶段：

• 临床前AD（preclinical AD）、

• AD 源性MCI（MCI due to AD）

• 和AD源性痴呆（dementia due to AD）。

其中，MCI是干预防控AD的重要关口，在MCI 阶段进行干预，可能延缓AD 发生。

AD 源性MCI 的诊断方法

AD 源性MCI 的诊断与鉴别诊断分病史采集、体格检查、神经心理评估、体液检查和影像学检查5个环节，其中病史采集、体格检查、神经心理评估属于疾病甄别，体液检查和影像学检查则更具有临床诊疗意义。

体液检查通常分为血液检查和脑脊液检查，目前临床方面脑脊液检查法应用广泛，但是由于取样等问题，该方法往往适用于疾病被甄别出的患者，因此，为了达到AD 早期检测、诊断和防治目的，血液检查应被尽快推广到临床阶段。

《共识2021》中关于血液检查的第四部分，首次提出血液检查，除对血液进行一般检查外，对AD 相关生物学标志物的检测也成为热门课题。

随着AD新型疾病修饰疗法的发展，无创性、低成本、基于血液学的生物学标志物检测成为热门研究方向。基于单分子免疫阵列技术（single⁃molecule array，又称Simoa技术）检测的β⁃淀粉样蛋白42（amyloid β⁃protein 42，Aβ42）、β⁃淀粉样蛋白40（amyloid β⁃protein 40，Aβ40）、磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，P⁃tau）181和神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL），被证实与脑脊液及PET结果都具有显著相关性，有可能替代脑脊液和影像学检查。目前这些指标都已被纳入 AD 研究标准 ATN 框架中。

Aβ 是 AD 病理过程中的特征性标志物，外周血 浆中 Aβ42/Aβ40 比值相较于 Aβ42 或 Aβ40，在预测 正 常 人 向 MCI 或 者 AD 转 化 时 更 有 价 值 (AUC = 0.77)。

tau 蛋白的过度磷酸化是 AD 的另一典型病理 表现。 据最近阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI) 中大型前瞻性老年人队列的纵向数据估计，血浆 P⁃tau181 分别在脑脊液和 PET 发现 Aβ 异常前 6.5 年和 5.7 年达到异常水平，提示血浆 P⁃tau181 可作为 AD 痴呆前阶段的新型诊断和筛查 工具。 血浆 P⁃tau181 还是一种可用于监测神经变性和认知功能减退的标志物，且对于 AD 具有特异性目前，血浆检测P-tau 181指标诊断AD进程和预后已在2021年10月获美国FDA突破性辅助方法认定。

NfL 是神经轴突损伤的标志。 在认知功能减退等临床症状出现前 10 年，血浆 NfL 就已经发生 改变。MCI 患者的血浆 NfL 水平快速增加，与海马萎缩更快、葡萄糖代谢率更低以及整体认知恶化 更快有关。

推 荐 意 见 :

1. 血 浆 Aβ42/Aβ40、P⁃tau217、 P⁃tau181 和 NfL 可用于 AD 源性 MCI 的早期诊断和 疾病进展的评估(IIa 级推荐，A 级证据)。

2. 脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40、P⁃tau181、P⁃tau217、T⁃tau、NfL 可用于 AD 源性 MCI 的早期诊断及疾病进展的评估

   (I级推荐，A 级证据)。  

影像学检查方面，由于MRI结构影像可以显示大脑梗死、脑白质病变、脑肿瘤、脑积水、脑萎缩等不同病变，帮有助于MCI病因诊断和监测病情进展。

AD 源性MCI 最常见的脑局部变化是海马和内嗅皮质的萎缩。AD 源性MCI 患者的18F⁃FDG⁃PET 和SPECT 主要表现为海马、颞顶叶和后扣带回的葡萄糖代谢和灌注降低。18F⁃FDG⁃PET对早期诊断有用，可以作为AD 源性MCI 进展的有效影像学标志物。

迄今为止，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局已批准3 种含氟Aβ⁃PET 示踪剂（18F⁃氟苯达彼、18F⁃氟苯达本和18F⁃氟苯达莫）用于临床。

AD源性MCI的病理机制及主要临床表现

AD源性MCI的病因假说主要包括Aβ淀粉样蛋白假说、tau 蛋白过度磷酸化假说、朊蛋白样传播假说、Aβ和脑血管异常的相互作用以及神经炎症假说等。

AD是一个连续疾病谱，包括临床前AD、AD源性MCI、轻度AD、中度AD和重度AD等多个阶段。AD漫长的临床前阶段出现于临床症状前10~20年，此时Aβ已开始在楔前叶和大脑皮质区域逐渐沉积，随后出现这些区域的低代谢、tau病理和海马体积缩小等，最终表现为认知障碍。关注AD源性MCI病因及病理机制，尽早发现并管理AD源性MCI，有助于更长时间维持患者现有认知功能，延缓病情恶化。

AD源性MCI主要临床表现分为三部分，即认知功能减退、复杂的工具性日常能力轻微损，以及非认知性神经精神症状。

非认知性神经精神症状（neuropsychiatricsymptoms，NPS）的患病率在35%~85%间，可在MCI患者疾病早期出现，甚至早于认知功能损害，然而，由于部分症状表现不明显，容易被患者本人、家属及接诊医生忽视。MCI患者常见的NPS中，淡漠、抑郁、焦虑的患病率相对较高。出现NPS是预测MCI向AD转化的重要指标, NPS症状个数越多、程度越严重，转化为AD的风险就越大，转化速度也就越快，但各种NPS转化至AD的风险存在差异。

AD 源性MCI的非药物治疗和药物治疗

非药物治疗主要包括以下方面：

1. 生活方式干预。相关临床试验结果显示，饮食（如地中海饮食、控制烟酒摄入）、改善睡眠质量等生活方式干预对MCI患者有益；

2. 认知干预及多模式干预：荟萃分析结果提示，每周进行5~6次持续1小时的认知训练有助于改善MCI患者整体认知功能；

3. 运动训练：荟萃分析发现，有氧运动可使MCI患者的整体认知功能得到改善；

4. 其他疗法：重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）以节律性和重复性形式提供系列脉冲，调节神经活动和皮质兴奋性。此外，音乐也可不同程度地改善MCI 患者认知功能。

药物治疗主要有以下要点；

目前，尚无用于AD 源性MCI 治疗的药物获批。临床尝试使用AD 治疗药物及以Aβ抗体为主的免疫治疗、分泌酶抑制剂等方法干预AD 源性MCI。

AD 的DMT 集中于对病理蛋白的清除，主要包括Aβ和tau蛋白。针对Aβ的全人源IgG1单抗 aducanumab(BIIB037)，可 以 靶 向 与 Aβ 聚 集 体 结 合，促使小胶质细胞吞噬清除 Aβ，其两项III期临床研究共纳入 AD 源性 MCI 患者 2 661 例，结果显示: EMERGE 试验在 78 周后达到主要终点，高剂量组 临 床 痴 呆 评 定 总 和 量 表(Clinical Dementia Rating Scale⁃Sum of Boxes)评分恶化较安慰剂减缓，患者认知能力、精神行为和工具性日常能力均得到改善; Aβ⁃PET 和脑脊液 tau 蛋白结果证实，高剂量组 生物学标志物水平呈剂量依赖性降低。

另一个靶向可溶性 Aβ 原纤维的人源化 IgG1 抗 体 lecanemab(BAN2401)，2b 期临床试验结果表现出 良 好 的 安 全 性 和 耐 受 性，针 对 A D 源 性 M C I 人 群 的 18 个月分析结果显示，高剂量组患者脑内 Aβ 显 著减少，认知功能下降得到改善。其他针对 Aβ 的抗体如 gantenerumab 等III期研究也在进行中。

针对 tau 蛋白的在研新药分为小分子抑制剂、 tau 蛋白单克隆抗体、疫苗等。LMTM(TRx0237)是一种小分子 tau 蛋白聚集抑制剂，可防止 tau 蛋白聚集。该研究针对全因痴呆和 AD 的两项临床研 究结果均为阴性。其他进入II期临床阶段的 tau 蛋白药物，包括单克隆抗体 semorinemab、 zagotenemab (LY3303560) 。tau蛋白疫苗AADvac1 在II期临床研究中有效减少了轻度AD患者的P⁃tau 产生。

药物治疗推荐意见

1.  胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可在早期延缓AD 源性 MCI向AD 的进展，但其长期效果仍需更多的大样本临床试验进行研究(IIa 级推荐，B级证据)。

2. 针对Aβ的单克隆抗体 (如aducanumab)的DMT很可能成为AD源性MCI的有效治疗方法(IIa级推荐，B级证据)。

3. 重塑肠道菌群平衡药物(如甘露特钠)，能降低外周相关氨基酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善认知功能，对 AD源性MCI可能具有改善作用(IIb级推荐，B级 证据)。

4. 银杏叶提取物EGb761改善AD的认知功能，但在AD 源性MCI 的作用仍需大样本临床试验进行研究(IIb 级推荐，B级证据)。

5. 对AD 源性MCI 患者需要关注情绪障碍(焦虑、抑郁状态等)并及时处理，在降低MCI 向 AD 转化风险方面可能获益。多奈哌齐可延缓伴有抑郁的AD 源性MCI 向AD的进展(IIa级推荐，B级证据)。

6. 对于步态异常且有跌倒风险的AD源性MCI患者,使用多奈哌齐可能获益(IIa级推荐，B级证据)。

7. 使用抗精神病药物治疗AD源性MCI的NPS时，必须权衡其可导致认知功能下降的风险(专家共识)。

AD 源性MCI的预防

AD 源性MCI 的预防分为一级预防和二级预防。一级预防是确定AD 源性MCI的可控风险因素，降低风险以防止MCI 的发生或AD 源性MCI 的病理生理进展；二级预防是通过早期发现病理学标志物并对AD的临床前阶段进行干预以及防止MCI 向AD的转化。

一级预防旨在降低AD源性MCI的可控风险，策略包括生活方式干预、共病治疗、膳食补充和多领域干预等。对现有研究进行系统回顾和荟萃分析结果显示，保持健康体重，多进行体育锻炼和脑力活动，戒烟，保证良好睡眠，控制高血压，防治共患病（糖尿病、脑血管疾病、心房颤动等）等，都是一级预防的有效措施。研究表明，加强成年后继续教育学习、提高智力水平，也可降低AD源性MCI发生的风险。

二级预防是启动基于机制的干预，旨在阻断潜在的病理生理变化，以防止认知障碍症状的出现和发展。二级预防通过使用临床症状出现前生物学标志物（即脑内Aβ和tau蛋白沉积）的改变识别高危个体，这些个体是参与二级预防试验的理想人选。

关于二级预防，专家推荐推荐：

1. 合理饮食、规律进行体力和脑力锻炼、良好睡眠、控制血压、防治糖尿病、脑血管疾病、心房颤动等，对AD源性MCI预防有一定的帮助。（Ⅰ级推荐，B级证据）。

2. 目前AD源性MCI尚无有效的二级预防措施（Ⅱa级推荐，B级证据）。

整理自：

中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组.阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021[J].中华神经科杂志,2022,55(5):421-440.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211004-00679.

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