【中国派撷萃】吴超教授：不确定期慢乙肝患者治还是不治？

编者按：“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”第二场于5月21日进行了全网直播。会议围绕慢乙肝临床治愈热点问题和特殊人群的治疗展开了精彩的探索交流，内容充实，受益匪浅。南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授对不确定期慢乙肝患者的管理和治疗策略做了详细分享，下面肝霖君与您一起分享报告的精彩内容。

01  

不确定期慢性HBV感染者的定义及分布

AASLD、EASL和APASL发布的最新版慢性乙型肝炎诊治指南或指导，将HBV感染分为4期：免疫耐受期；免疫活动期或免疫清除期；非活动期或低复制期；再活动期。国际各个指南的分期并不是很统一，对于免疫分期有不一样的意见。临床上按照各个学会的指南，总有一部分人在4个免疫分期之外，以2018年AASLD指导为例，约40%患者无法明确归于4期。不确定期慢性乙型肝炎是指初治慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统慢性HBV感染分期。

2015年和2018年AASLD指南都反复提到“Gray Zone（灰区）”的概念，其实就是目前提的不确定期，指南强调未来还需要大量研究，特别是长期观察来证明这部分患者的结局。

结合本团队的研究数据进行分析，纳入4759例乙肝患者，发现27.78%（约1900万）慢性HBV感染者为不确定期。2021年的一项美国和台湾地区的联合研究，纳入3366例乙肝患者，长期随访有38.7%慢性HBV感染者为不确定期。

庄辉院士团队也做了相关的研究，对179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常(≤ 40 U/L)“免疫耐受期”HBV感染者肝活检组织病理学分析，不确定期患者占57.5%，其中HBV DNA ≤ 107 IU/mL组不确定期患者的比例为81.8%，明显高于HBV DNA > 107 IU/mL组的54.1%。对327例HBeAg阴性、HBV DNA相对较低水平、ALT持续正常(40 U/L)“非活动期”HBV感染者肝活检组织病理学分析，不确定期患者占59.0%，其中HBV DNA ≥ 103 IU/mL组不确定期患者的比例为74.5%，明显高于HBV DNA < 103 IU/mL组的51.6%。不确定期患者的确定不能仅根据HBV DNA、HBsAg、HBeAg等血清学指标来评判，应该结合组织病理学情况判断不确定期患者。

对791例随访6个月检测ALT(ULN > 40 U/L) 2次或以上并经肝活检的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者，按我国指南分期结果表明免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活动期和不确定期患者分别占9.6%、24.9%、17.0%、11.1%和37.4%。

吴超教授团队又对184例HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA阳性的慢乙肝患者进行组织病理分析发现，有接近50%患者存在显著的肝组织炎症或纤维化。这就意味着不确定期患者的比例远远不止28%。

美国和台湾地区的联合研究，随访10年，52.7%的不确定期患者仍处于不确定期，21.7%患者转变为免疫活动期，24.1%的患者转变为非活动性HBsAg携带，1.5%转变为免疫耐受期。这提示不确定期不是一个固定的模式，会随着随访的年限和患者机体的变化发生改变。

02  

不确定期慢性HBV感染者的预后

2018年西班牙的一项研究纳入HBeAg阴性，HBeAb阳性，HBV DNA < 20000 IU/mL，ALT < 80 U/L的HBV感染者，中位随访8.2（5-19）年，结果显示仅6.3%灰区患者转变为HBeAg阴性CHB，无患者发生肝硬化或严重的肝纤维化。不确定期慢性HBV感染者发生HBsAg自发清除比例较高，多因素分析显示年龄＞ 40岁和男性是不确定期慢性HBV感染者HBsAg清除的独立预测因素。这一结果与现在的认知刚好相反，研究结论揭示了不同人种、HBV基因型对不确定期患者预后的影响不同。

2019年一项韩国研究显示HBV DNA > 2000 IU/mL，ALT < 2 × ULN HBeAg阴性的慢性HBV感染者发生HCC及死亡风险仍然高于抗病毒治疗组。

2016年一项美国研究对1465例HBV感染者随访6.3年，免疫耐受期、活动期、非活动期和不确定期CHB患者的HCC累积发生率分别为0、21%、3%和9%，不确定期CHB患者的HCC发生率显著高于免疫耐受期和非活动期患者。

2019年韩国的一项研究显示，HBV DNA > 2000 IU/mL，ALT < ULN的HBeAg阴性的慢性HBV感染者发生HCC及死亡风险仍然高于抗病毒治疗组。这些都是2019年以后我国慢乙肝指南和扩大治疗意见产生的重要依据。

美国和台湾地区联合研究的多因素分析发现，处于不确定期状态发生HCC的风险明显增高，另外，年龄＞ 45岁的不确定期患者发生HCC的风险超过20倍，一直处于不确定期的超过14倍。

03  

不确定期慢性HBV感染者的管理

不确定期慢性HBV感染者是否均需要抗病毒治疗目前还存在争议。Anna S. Lok教授认为，不确定期慢性HBV感染者应进行密切随访，必要时进行肝穿刺和肝纤维化无创检测，若存在显著肝组织病变，需要积极进行抗病毒治疗。

以2018年AASLD为指导，不确定期慢性HBV感染者的管理可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两类。

以《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》为指导，不确定期慢性HBV感染者的管理如下。

04  

 HBeAg阴性不确定期 慢乙肝观察（领航）项目

吴超教授的“领航”项目最近正在全国陆续启动，探索HBsAg > 1000 IU/mL、HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA > 2000 IU/mL的不确定期慢性HBV感染者的长期预后及抗病毒治疗的疗效和安全性。

总 结

对初治HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统的病期，为不确定期慢性HBV感染。其中不确定期慢性乙型肝炎患者约占40%，但其是动态变化的，需要定期随访。如果不接受抗病毒治疗，在亚洲人群中不确定期慢性乙型肝炎患者发生HCC风险显著高于非活动期患者，尤其是≥ 40岁患者。

但我们缺少前瞻性研究，对于其治疗时机、方案、疗程、疗效及其对长期预后的影响缺少质量高的循证医学证据。期望未来可以回答这些问题，让更多乙肝患者获益。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》已经是对今后慢乙肝治疗做了一个积极的探索。

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