他汀进集采，辉煌不再有？挂帅去抗癌，重夺昔时荣！

他汀类药物(三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)可以靶向抑制人体胆固醇合成的限速酶HMGCR（HMG-CoA还原酶），是临床使用范围广泛的一类降脂药物。近年来的多项研究发现，他汀或与多种肿瘤的疾病进展和死亡风险降低相关[1]。

图：他汀类产品信息卡

不过，此前这些研究尽管捕捉到了肿瘤标记物的变化，却并未多作解读，并且部分癌症类型的多项数据相悖，这一度让研究他汀类药物用于癌症治疗的科学家们进退两难。

图片来源：期刊官网

不过近日，由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员领衔的团队，在《Nature Cancer》期刊发表一项重磅研究成果“用他汀类药物靶向甲羟戊酸-香叶基香叶基二磷酸途径的治疗克服了小细胞肺癌的化疗耐药性”表明，他汀类药物或许能给耐药或复发的难治性恶性肿瘤患者带来新的希望[4]。

关于这个idea的头脑风暴（关键节点列表）

后续关注点

老药新用作为一种替代策略，克服癌症药物开发上的巨额成本和漫长时间，而这一策略的成功取决于化合物已被引入其他适应症并已进行过人类临床试验(有可接受的已知副作用)。研究人员正在发起两项Ⅱ期临床试验（NCT04698941和NCT04985201）进一步探究他汀联合化疗的疗效，并检测GGPS1作为化疗耐药的非侵入性分子标志物的潜力。

小编有话说

图：作用机制的模型示意图[4]。化疗抵抗的SCLC细胞通过MVA-GGPP-自噬途径，减少化疗诱导的ROS、损伤的DNA或错误折叠的蛋白质等有害物质的积累。他汀通过阻断MVA途径降低GGPS1-RAB7A1介导的自噬，促进有害物质积累，从而引起SCLC细胞凋亡。

尽管PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗（IMpower133研究）和国产阿得贝利单抗（SHR-1316-III- 301研究）被正式批准联合依托泊街/卡铂一线治疗广泛期SCIC，但大多数的SCIC患者在初始治疗后出现复发及耐药，而这些患者在接受进一步的化疗后中位OS仅有4~5个月。

而他汀类药物在高表达GGPS1的人源化小鼠肿瘤模型中，可以克服化疗耐药，从而抑制肿瘤进展。针对一线治疗失败的SCLC患者，他汀联合化疗可以使高表达GGPS1的患者亚组得到部分缓解。而他汀类潜力远不止如此，MVA途径对细胞诸多生命活动是必需的，除了文中提及的GGPP合成，还包括包括胆固醇合成和铁死亡[8~9]（与非恶性细胞相比，癌细胞，特别是肿瘤干细胞的生长强烈依赖于铁元素。他汀类药物能够抑制GPX4等硒蛋白和辅酶Q10的生物合成，从而促进间充质细胞发生铁死亡或选择性地诱导调控性细胞死亡）

此外，Maciej Banach携一众专家对全球176项研究（超400万例研究对象）的他汀不耐受率进行了荟萃分析。结果显示，不论采用欧洲动脉粥样硬化协会、美国国家脂质协会和国际血脂专家组中任何一个组织对耐受率的定义，他汀不耐受率均小于10%，数值差异可能与临床实践中难以正确诊断他汀不耐受有关，同时也提示真实世界中他汀不耐受的发生情况可能被高估。

他汀类药物的适应症领域有待被进一步拓展，未来可期！

补充文献

1. Statins affect cancer cell plasticity with distinct consequences for tumor progression and metastasis. Cell Rep. 2021 Nov 23;37(8):110056. doi: 10.1016/j.celrep.2021.110056.

2. Statins: a repurposed drug to fight cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jul 24;40(1):241. doi: 10.1186/s13046-021-02041-2.

3. A randomized phase II study of gefitinib plus simvastatin versus gefitinib alone in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2011 Mar 15;17(6): 1553-60. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2525.

4. Therapeutic targeting of the mevalonate-geranylgeranyl diphosphate pathway with statins overcomes chemotherapy resistance in small cell lung cancer. Nat Cancer. 2022 May;3(5):614-628. doi: 10.1038/s43018-022-00358-1. Epub 2022 Apr 21.

5. Greasing the Wheels of the Cancer Machine: The Role of Lipid Metabolism in Cancer. Cell Metab. 2020 Jan 7;31(1):62-76. doi: 10.1016/j.cmet.2019.11.010. Epub 2019 Dec 5.

6. Rab GTPases as coordinators of vesicle traffic. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009 Aug;10(8):513-25. doi: 10.1038/nrm2728. Epub 2009 Jul 15.

7. Targeting the Metabolic Response to Statin-Mediated Oxidative Stress Produces a Synergistic Antitumor Response. Cancer Res. 2020 Jan 15; 80(2):175-188. doi: 10.1158/0008-5472. CAN- 19-0644. Epub 2019 Sep 27.

8. Understanding the Intersections between Metabolism and Cancer Biology. Cell. 2017 Feb 9;168 (4):657-669. doi: 10.1016/j.cell.2016.12.039.

9. Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2021 May;18(5): 280-296. doi: 10.1038/s41571-020-00462-0. Epub 2021 Jan 29.