Nature子刊：上海交大朱鹤/高维强团队揭示前列腺癌治疗新靶点Gremlin1

雄激素受体信号通路（androgen receptor pathway）是前列腺癌（PCa）发生发展中的关键因素。靶向拮抗 AR 信号通路的雄激素剥夺疗法（ADT）是临床上最为经典的治疗手段之一，然而多数患者在短期疾病缓解后会出现治疗抵抗并且复发成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC 预后差，致死率高，是一种复杂的异质性肿瘤，各个肿瘤组织之间具有不同的AR信号通路活化程度。Peter S. Nelson 研究团队在2017年提出，根据肿瘤组织中雄激素受体（AR）和神经内分泌（NE）信号通路活化程度的不同，CRPC 可以分为3种亚型，即为AR+/NE- CRPC， AR-/NE- CRPC以及AR-/NE+ CRPC。

随着研究的不断深入，AR+CRPC 相关分子特征已日渐明确，但我们对 AR- CRPC 的发病机理或干预 AR- CRPC 进展的治疗方法仍有待阐明。尽管不断面世的二代抗雄药可以减缓部分 CRPC 患者疾病进展以及延长其生存周期，但仍有一些患者，尤其是 AR- CRPC 患者无法从中获益。不仅如此，CRPC 肿瘤亚型的比例在近几年也出现了明显变化，有初步统计 AR- 的 CRPC 病人比例从1998年至2011年间的11.7%增长至2012年至2016年间的33.6%。

因此，研究人员亟需挖掘在前列腺癌恶性进展中除 AR 信号通路外起关键作用的其他生物学进程，并据此研发能够有效缓解 CRPC 发生发展的新型靶向治疗策略。

2022年5月27日，上海交通大学医学院附属仁济医院、癌基因及相关基因国家重点实验室、上海市肿瘤研究所朱鹤研究员和高维强教授作为通讯作者（博士后程姹萍和博士生王金名为第一作者），在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Gremlin1 is a Therapeutically Targetable FGFR1 Ligand that Regulates Lineage Plasticity and Castration Resistance in Prostate Cancer 的研究论文。的科研成果

该研究揭示了分泌蛋白 Gremlin1 作为 FGFR1 的新型配体，通过 FGFR1/MAPK 信号通路调控肿瘤细胞可塑性、促进去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发生发展以及 Gremlin1 特异性抗体的应用治疗研究。

Nature Cancer 同期配发了来自约翰·霍普金斯大学的国际著名前列腺发育和前列腺癌研究专家 John Isaacs 等人的题为：There are gremlins in prostate cancer 的评论文章。

Gremlin1 是一种高保守型分泌蛋白，通过与BMP-2、BMP-4 以及 BMP-7 特异性结合的方式，抑制BMP配体与相应受体结合，参与调控胚胎时期骨组织、肾脏等重要器官发育。在20世纪初西方社会的传说中，Gremlins 是一群四处调皮捣蛋的“小恶魔”，而在生物世界中，研究人员发现，Gremlin1 也像群小恶魔一样通过拮抗 BMP 信号通路参与了多种肿瘤的恶性进展，比如脑胶质瘤，结直肠癌，肺癌等。

在该论文中，作者证实 Gremlin1 在去势抵抗性前列腺癌中特异性的高表达，而该蛋白的转录表达受到 AR 的直接反向调控。只有当机体内含有较高浓度的雄激素时，AR 才能有效抑制 GREM1 表达分泌，这也就导致 Gremlin1 蛋白在机体接受 ADT 治疗后表达水平会显著增加。Gremlin1 可以在体内外有效促进前列腺癌在雄激素剥夺的环境中发生发展。

有意思的是，作者发现 Gremlin1 的异常表达可以影响肿瘤细胞的可塑性，从而使得肿瘤细胞能够更好地应对坏境改变（比如雄激素水平降低）对它们所造成的威胁。机制方面，本文首次证实，Gremlin1 蛋白可以激活 FGFR1，进而磷酸化 ERK/MEK 信号转导途径。应用 FGFR1 或者 MAPK 信号通路的拮抗剂则能够拮抗 Gremlin1 对前列腺癌的促进作用，而 BMP 配体或是 BMP 受体拮抗剂则不能干扰该蛋白对肿瘤细胞的影响。基于这些数据，作者猜测 Gremlin1 可以与 FGFR1 直接结合，是之前没有被发现的FGFR1新型配体。为此，作者利用计算机模拟软件预测了 Gremlin1 与 FGFR1 可能的结合构象，并基于此推测出两者结合的关键氨基酸位点，通过截断体、点突变等方式进一步证明 Gremlin1 与 FGFR1 之间存在配体-受体的直接结合，并且它们的结合方式与 FGFR1 经典受体 FGF1 不同。

分泌蛋白具有容易靶向的特点，是目前新型治疗方案以及靶向药物开发的重要来源。在本研究中，作者使用苏州创胜医药集团有限公司开发的 Gremlin1 特异性抗体和前列腺自发瘤转基因小鼠模型以及人源性肿瘤组织移植模型，在体内验证 Gremlin1 特异性抗体对前列腺癌的治疗作用。实验发现，Gremlin1 可以有效缓解前列腺癌进展，并在与临床抗雄药物恩杂鲁胺联合应用时有更加显著的治疗效果。

这项研究发现了“小恶魔” Gremlin1 对前列腺癌肿瘤细胞可塑性和去势抵抗形成的重要作用，深入解析 AR 如何调控 Gremlin1 转录表达。作者创新性的发现 Gremlin1 可以与 FGFR1 结合，作为 FGFR1 的新型配体激活 FGFR1/MAPK 信号通路。同时本文为靶向治疗去势抵抗性前列腺癌提供了新型候选药物，具有重要的临床转化意义。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-022-00380-3

https://www.nature.com/articles/s43018-022-00381-2